Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – хроническое воспалительное заболевание в течение более 6 месяцев с преимущественным поражением ткани печени вследствие инфицирования вирусом гепатита С (ВГС или HСV – hepatitis С virus), которое может привести к тяжелым последствиям – циррозу (ЦП), раку печени (гепатоцеллюлярной карциноме, ГЦК) и летальному исходу [1].

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

B18.2 – хронический вирусный гепатит С.

Применявшийся ранее код Z22.5 для носителей вирусного гепатита был исключен из последнего пересмотра МКБ 10.

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний

Заболевание классифицируют в зависимости от ГТ ВГС, а также наличия ЦП и внепеченочных проявлений.

По стадиям:
0 – без фиброза;
1 – слабовыраженный фиброз;
2 – умеренный фиброз;
3 – выраженный фиброз;

4 – тяжелый фиброз.

По генотипу ВГС:
1 – генотип 1
— Генотип 1а
— Генотип 1b
2 – генотип 2 (в том числе 2k1b)
3 – генотип 3
4 – генотип 4
5 – генотип 5
6 – генотип 6
7 – генотип 7
8 – генотип 8

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудителем ХВГС является ВГС, который представляет собой небольшой гепатотропный РНК-вирус из семейства Flaviviridae. Вирус состоит из нуклеокапсида, состоящего из сердцевинного (ядерного) белка (HCVcAg) и одноцепочечной (+) РНК, и белково-липидной оболочки, содержащей аполипопротеин Е (апоЕ) человека и вирусные белки Е1 и Е2. Вирусный геном кодирует 10 различных белков, среди которых 3 описанных выше структурных и 7 неструктурных (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) [2].

Выделяют 8 генотипов (ГТ) [3], которые обозначаются арабскими цифрами от 1 до 8, и несколько десятков субтипов ВГС, которые обозначаются латинскими буквами. Наибольшее клиническое значение имеют субтипы ГТ 1: а и b. Генотипы и субтипы различаются в последовательностях приблизительно на 30% и 20% соответственно. Вариабельность генома вируса обусловливает изменения в строении антигенных детерминант, которые определяют выработку специфических антител. Это препятствует элиминации вируса из организма и созданию эффективной вакцины против ВГС [4,5].

Инфицирование ВГС в большей доле случаев (55-85%) приводит к хроническому течению заболевания и примерно у четверти больных приводит в течение последующих десятилетий к развитию ЦП, что, в свою очередь, может служить основой для формирования ГЦК [6]. Довольно часто ввиду преимущественного бессимптомного течения инфекции заболевание впервые проявляется осложнениями ЦП.

Ведущим патогенетическим механизмом при ХВГС является нарушение взаимодействия иммунных клеток с инфицированными ВГС гепатоцитами. Повреждение печеночной ткани в большей степени является результатом реализации иммунного ответа в очаге воспаления, а не цитопатического действия вируса [7]. В печени накапливаются иммунокомпетентные клетки, часть из которых (NK-клетки, цитотоксические T-лимфоциты) обладают высокой цитотоксичностью и способностью повреждать гепатоциты [8]. В результате контакта инфицированных гепатоцитов с CTL-лимфоцитами (компонента адаптивного иммунного ответа) происходит запуск апоптоза. Отмечается дефицит Т-системы, депрессия макрофагов, ослабление системы интерфероногенеза, отсутствие специфического антителогенеза в отношении антигенов вирусов, что в конечном итоге нарушает адекватное распознавание и элиминацию иммунной системой антигенов вирусов на поверхности гепатоцитов [8-11].

У больных с выраженным Т-клеточным ответом происходит полная элиминация ВГС после перенесенного острого гепатита С. Вследствие взаимодействия вируса и иммунной системы происходит угнетение активности CTL-лимфоцитов белками вируса. В результате этого при ХВГС формируется иммунологическая толерантность к вирусу [12].

Действие вируса при ХВГС и вызванные им иммунологические реакции обусловливают не только повреждение печени, но и других органов и тканей. Концепция системных поражений при ХВГС заключается в возможности репликации вируса вне печени, а именно в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения [13]. Размножение вируса в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции. Сохранение ВГС в моноцитах является основной причиной реинфекции после трансплантации печени у больных тяжелыми формами ХВГС [10].

Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение ХВГС, имеет значение возраст на момент инфицирования, злоупотребление алкоголем, коинфицирование гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др. [14,15].

Эпидемиология

Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По оценочным данным в мире у 1% населения (порядка 71 млн человек) выявляются антитела к ВГС (anti-HCV), среди которых 2/3 хронически инфицированы, и 1/3 выздоровели самостоятельно или вследствие излечения. Заболевание шире распространено в Африке и Азии (почти 3% населения), в то время как в Америке и Европе оно выявляется у 1,5-2,0% [17]. Достоверная распространённость ХВГС в РФ остаётся неизвестной, расчетное число пациентов может достигать 4,9 млн [16]. По данным Роспотребнадзора в субъектах РФ по состоянию на 01.01.2017 на диспансерном учёте состояло 591 830 пациентов с ХВГС [16].

В России самым распространенными являются ГТ 1 (52,6%, из них 3,7% приходятся на субтип 1а и 48,9% – на субтип 1b) и ГТ 3 (39,6%), гораздо реже встречается ГТ 2 (7,8%). Генотипы 4-6 встречаются менее чем в 0,01% случаев, ГТ 7 и 8 – крайне редко [16]. С появлением пангенотипных схем противовирусного лечения ХВГС клиническое значение ГТ ВГС постепенно утрачивается, однако остается еще ряд генотип-специфичных препаратов, перед применением которых необходимо уточнять ГТ ВГС.

Источником инфекции является больной человек. Наиболее значимым является парентеральный путь передачи (при употреблении внутривенных наркотических препаратов, медицинских манипуляциях, травмирующих косметических процедурах, включая маникюр и педикюр, нанесение татуировок и установку пирсинга), существенно реже – половой и вертикальный пути передачи [18].

Риск профессионального заражения медицинских работников при случайном уколе игрой, контаминированной инфицированной кровью, составляет около 1,8%. При попадании крови пациента на поврежденную кожу или неповрежденные слизистые медицинского работника риск инфицирования значительно меньше, а попадание ее на неповреждённую кожу безопасно. В связи с этим риск заражения для медицинского персонала мал. Риск инфицирования пациента от заражённого медицинского работника крайне мал [18]. Риск перинатальной передачи инфекции составляет 5-10% и мало зависит от способа родоразрешения, однако возрастает при наличии коинфекции ВИЧ у матери до 14-16% [18]. Низкая концентрация вируса в секретах половых желез и органах определяют низкий риск его передачи половым путем: около 0,5% в год при незащищенном половом контакте в моногамной гетеросексуальной паре, около 0,4-1,8% в год среди лиц, оказывающих сексуальные услуги [19], около 0,8% в год среди мужчин, практикующих секс с мужчинами с моноинфекцией ВГС (при коинфекции ВИЧ он выше в 4 раза) [20].

ВГС обладает сравнительно невысокой устойчивостью к воздействию факторов окружающей среды. Известно, что вирус устойчив к нагреванию до 50 0 С, полная его инактивация наступает через 30 минут при температуре 60 0 С и через 2 минуты при температуре 100С. Вирус чувствителен к ультрафиолетовому облучению и воздействию растворителей липидов [21].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний

У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется при обследовании в рамках диспансеризации, догоспитальной подготовки, при посещении гастроэнтеролога по поводу диспепсических явлений (как правило, не связанных прямо с наличием ХВГС) и других специалистов (гинекологов, урологов, стоматологов и т.д.). От времени инфицирования до установления диагноза может пройти несколько лет. В ряде случаев первым проявлением заболевания являются В-клеточные лимфопролиферативные или иммунологически обусловленные внепеченочные заболевания (криоглобулинемический васкулит, в том числе с синдромом Рейно; интерстициальные заболевания легких; гломерулонефрит; синдром Шегрена; артрит и др.). У достаточного числа пациентов диагноз устанавливается только после манифестации осложнений ЦП: кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка и развития асцита [22,23].

При физикальном осмотре в отсутствии ЦП патологических проявлений, как правило, нет [22].

Активность трансаминаз может быть как повышенной, так и в пределах референсных значений. В некоторых случаях отмечается периодическое повышение активности АЛТ. В крови обнаруживаются anti-HCV и РНК ВГС. Активность АЛТ в пределах нормальных значений не свидетельствует об отсутствии изменений в печени, и пациенты не могут рассматриваться как «здоровые носители». Было показано, что 30-50% случаев у таких больных может быть диагностирован ЦП [24,25]. Часто в начальной стадии компенсированного ЦП отмечаются лишь похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и спленомегалию. Однако у 20% больных в начальной стадии ЦП протекает бессимптомно, и его обнаруживают, как правило, случайно во время профилактического осмотра или обследования по поводу другого заболевания.

Цирроз печени развивается, как правило, в 25-35% случаев ХВГС. Вероятность его развития составляет 7,3% в год (5,1-9,5%). У многих пациентов ЦП в исходе ХВГС впервые диагностируется по данным гистологического исследования биоптата печени. Темпы декомпенсации ЦП составляют 5,5% в год. Вероятность развития в течение года синдрома портальной гипертензии у больных с компенсированным ЦП составляет 3,6%, печеночной энцефалопатии – 0,4%, ГЦК – 1,5% [24,26,27].

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний, медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии диагноза ХВГС:

Диагноз ХВГС устанавливается на основании наличия антител к вирусу гепатита С (Определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, далее везде в тексте – anti-HCV) и РНК вируса гепатита С (Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, далее везде в тексте – РНК ВГС) или ядерного антигена ВГС (Определение Core-антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, далее везде в тексте – HCVcAg) на протяжении более 6 месяцев [1].

Жалобы и анамнез

Специфических жалоб, характерных для ХВГС, нет. Заболевание, как правило, протекает бессимптомно, и довольно часто манифестирует осложнениями ЦП (асцит, кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, печеночная энцефалопатия) [28]. В ряде случаев первыми проявлениями заболевания выступают иммунологически обусловленные внепеченочные проявления [23].

Физикальное обследование

При физикальном осмотре, как правило, никаких изменений не выявляется. Возможно наличие признаков ЦП (асцит, «печеночные ладони», ВРВ брюшной стенки, отеки, спленомегалия). При развитии иммунологически обусловленных внепеченочных проявлений имеют место соответствующие изменения [23].

Лабораторные диагностические исследования

На этапе скрининга

Скрининг на наличие ХВГС основан на выявлении anti-HCV. Если обнаружены anti-HCV, следует обязательно провести анализ на РНК ВГС. В случае если анализ на РНК ВГС недоступен, допустимо провести тест на HCVcAg. Этот антиген в сыворотке или плазме крови также является маркером репликации ВГС. Анализ HCVcAg менее чувствителен, чем РНК ВГС (нижний предел обнаружения эквивалентен приблизительно 500-3000 МЕ/мл РНК ВГС, в зависимости от ГТ ВГС [28,29]). В редких случаях HCVcAg не обнаруживается при определяемой РНК ВГС [30].

• Рекомендуется обследование anti-HCV у лиц из группы повышенного риска для выявления потенциально инфицированных [1].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: отношение к группе повышенного риска устанавливается, как правило, на основании слов пациента (место работы, реципиент в анамнезе, введение инъекционных наркотиков, половые партнеры, семейный анамнез и т.д.).

К группе повышенного риска относятся:
— Беременные;
— Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей;
— Персонал медицинских организаций;

— Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и лёгочной хирургии, гематологии;

— Пациенты наркологических и кожно-венерологических кабинетов;
— Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых;
— Контактные лица в очагах острого и хронического гепатита С;
— Потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;
— Лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;
— Мужчины, практикующие секс с мужчинами;
— Лица с большим количеством случайных половых партнеров;
— Лица, сделавшие татуаж;
— Лица, находящиеся в местах лишения свободы;
— Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы;

— Пациенты с иммунодефицитом (пациенты с онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты на лечении иммунодепрессантами и др.);

— Пациенты с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

• Всем пациентам с выявленными anti-HCV рекомендуется провести анализ РНК ВГС или HCVcAg (в случае недоступности первого) для подтверждения наличия текущей инфекции [1].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с выявленными anti-HCV и отрицательной РНК ВГС (или HCVcAg) в случае недоступности первого) рекомендуется провести повторный анализ РНК ВГС через 12 и 24 недели, с тем чтобы подтвердить или опровергнуть наличие ХВГС [1].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие anti-HCV в сочетании с РНК ВГС (или HCVcAg) характерно как для пациентов с ХВГС, так и пациентов с острым гепатитом С. Концентрация РНК ВГС (или HCVcAg) у больных с острым гепатитом С может значительно колебаться, вплоть до неопределяемого уровня. Таким образом, пациентам с неопределяемой РНК ВГС (или HCVcAg), необходимо повторно провести анализ РНК ВГС (или HCVcAg) через 12 и 24 недели после отрицательного результата, с тем чтобы убедиться в клиренсе ВГС (самостоятельное выздоровление от острого гепатита С) или подтвердить формирование ХВГС.

На этапе постановки диагноза:

• Определение генотипа вируса гепатита С (Определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C virus), далее везде в тексте – ГТ ВГС) рекомендуется только пациентам с ХВГС для планирования генотип-специфичной схемы противовирусной терапии (ПВТ) [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ГТ ВГС имеет значение только при планировании генотип-специфичных противовирусных препаратов. При доступности пангенотипных препаратов это обследование не требуется.

• Всем пациентам с ХВГС с исходом в ЦП и/или признаками внепеченочных проявлений (лимфопролиферативные заболевания) рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого [23,36-38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: течение ХВГС может влиять на клеточный состав крови, однако убедительных доказательств таких изменений в отсутствии ЦП и лимфопролиферативных заболеваний, индуцированных ВГС, нет. В случае формирования ЦП чаще всего наблюдается тромбоцитопения различной степени выраженности, реже другие варианты цитопений.

• Всем пациентам с ХВГС рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического для определения активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), тяжести повреждения гепатоцитов, оценки функции печени и почек [39-41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в отсутствии признаков ЦП клиническое значение активности трансаминаз и других показателей функции печени (билирубин, альбумин) невелико. Оно приобретает большее значение, если имеет место сочетанная патология печени. У пациентов с ЦП в исходе ХВГС тяжесть поражения гепатоцитов и признаки декомпенсации имеют решающее значение в выборе тактики ведения пациента, препаратов ПВТ, прогнозе течения заболевания [39]. Кроме того, АЛТ и АСТ могут использоваться для самостоятельной оценки выраженности фиброза печени (например, индексы APRI, FIB-4) в отсутствии возможности выполнить инструментальное обследование [42] (см. Приложение Г). Оценка функции почек (креатинин) необходима при планировании схем ПВТ, содержащих софосбувир** [40,41].

• Всем пациентам с ХВГС с исходом в ЦП рекомендуется определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме для оценки функции печени [46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови пациентам с ХВГС с выраженным и тяжелым фиброзом печени (F3-F4 по METAVIR) для своевременной диагностики ГЦК [44,45].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств -1)

Комментарии: риск развития ГЦК на стадии ЦП составляет приблизительно 1-5% в год. Вероятность летального исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33%.

На этапе ПВТ:

• Лабораторный мониторинг не рекомендуется пациентам с ХВГС без ЦП во время ПВТ без применения рибавирина** [205,206].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: препараты современной ПВТ обладают высокой безопасностью и эффективностью, в связи с чем необходимости в лабораторном мониторинге во время ПВТ без применения рибавирина** нет.

• При применении РБВ** рекомендуется раз в 2-4 недели исследовать общий (клинический) анализ крови развернутый, с тем чтобы исключить вероятность частого побочного эффекта препарата – анемии [117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется определение РНК во время ПВТ для оценки ее эффективности [46-48] (см. Приложение Б).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: закономерности между скоростью элиминации ВГС во время ПВТ и вероятностью УВО нет, в связи с чем необходимости в контроле РНК ВГС во время лечения нет [48].

На этапе диспансерного наблюдения:

• Не рекомендуется использовать анализ anti-HCV пациентам, выздоровевшим от ХВГС вследствие ПВТ, для контроля реинфицирования ВГС [49-51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: после успешной ПВТ anti-HCV сохраняются длительно в подавляющем большинстве случаев, поэтому этот анализ не может использоваться для определения реинфицирования у пациентов с опытом элиминации ВГС. Доля пациентов, у которых anti-HCV постепенно исчезают, очень мала, и срок этого исчезновения неизвестен.

• Всем пациентам, получившим курс ПВТ ХВГС, рекомендуется определение РНК ВГС через 12 недель после окончания ПВТ для оценки ее эффективности (УВО12) [46-48] (см. Приложение Б).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: отсутствие РНК ВГС через 12 недель после завершения ПВТ соответствует излечению от ХВГС, так как поздний рецидив возникает менее чем в 0,2% случаев [48].

• Рекомендуется определение уровня АФП пациентам с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) и с ЦП 1 раз в полгода для диагностики ГЦК [44,45].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: риск развития ГЦК на стадии ЦП составляет около 1-5% в год. Вероятность летального исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33%.

Инструментальные диагностические исследования

На этапе постановки диагноза:

• Всем пациентам с ХВГС рекомендуется выполнить УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства для выявления признаков ЦП и ГЦК [52,53].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводится для диагностики ГЦК, признаков портальной гипертензии (увеличения селезенки, расширения вен портальной системы), асцита, исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, что в некоторых случаях может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения. ЦП и ГЦК в исходе ХВГС могут протекать бессимптомно и выявляться только по данным УЗИ. При обнаружении в печени образования, подозрительного на ГЦК, следует продолжить исследования согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ГЦК.

• Всем пациентам с ХВГС рекомендуется выполнение неинвазивной диагностики фиброза, с тем чтобы определить тактику ПВТ и дальнейшее ведение пациента (в случае ЦП) [54-58].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: неинвазивная диагностика позволяет с высокой точностью определить стадию фиброза. Она может быть выполнена с помощью эластометрии печени (должна быть выполнена на валидизированном аппарате), либо с помощью сывороточных тестов. При недоступности эластометрии могут использоваться некоммерческие расчетные показатели, основанные на результатах лабораторного обследования (например, расчет индексов APRI, FIB-4, см. Приложения Г2, Г3).

• При получении противоречивых данных неинвазивной диагностики рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении чрескожной биопсии печени, с тем чтобы определить тактику ПВТ и дальнейшее ведение пациента (в случае ЦП) [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Биопсия печени является инвазивной процедурой с риском развития осложнений, поэтому ее следует проводить только в случае, если не удается получить результат с помощью применения неинвазивных методов [1].

• Рекомендовано выполнение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с ХВГС с исходом в ЦП для оценки наличия и степени ВРВ пищевода и желудка [59-61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Эндоскопический осмотр выполняется для диагностики степени ВРВ пищевода и желудка, а также при наложении клипс и лигатур при кровотечении или его профилактики из вен пищевода у пациентов с ЦП. Возможно проведение процедуры в условиях седации, что требует предварительной консультации и сопровождения анестезиолога.

• Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием рекомендуется провести пациентам с ХВГС при обнаружении в печени образования по результатам УЗИ брюшной полости (комплексное) для уточнения его природы [62-65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

На этапе диспансерного наблюдения:

• Рекомендуется выполнение неинвазивной диагностики стадии фиброза печени (эластометрия печени, при ее недоступности – сывороточные расчетные некоммерческие тесты APRI, FIB-4) пациентам с ХВГС 1 раз в год для динамического наблюдения [54,55,57,66].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется выполнение ЭГДС пациентам с ХВГС с исходом в ЦП для динамического наблюдения 1 раз в год [59-61,67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• После излечения от ХВГС пациентам с ЦП или выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) рекомендуется пожизненно проводить скрининговое обследование для раннего выявления ГЦК (УЗИ брюшной полости комплексное каждые 6 месяцев) [53].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: у данных пациентов сохраняется риск развития ГЦК, несмотря на элиминацию вируса из организма, поэтому им рекомендовано проведение профилактического обследования для ее раннего выявления.

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Цель лечения ХВГС – элиминация ВГС для профилактики осложнений ХВГС (включая ЦП, ГЦК, смерть), улучшение качества жизни и предотвращение дальнейшей передачи ВГС в популяции. Вирус гепатита С не образует высокостабильных внутриклеточных форм генетического материала, поэтому может быть элиминирован из организма полностью [1]. Показателем элиминации вируса из организма является стойкое достижение неопределяемого уровня РНК вируса в крови, которое оценивают через 12 недель после окончания терапии (УВО12) [29,30].

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы [68]:

• стадия фиброза печени, наличие ЦП и его класс;

• ГТ ВГС;
• наличие некоторых сопутствующих заболеваний;
• опыт предыдущей ПВТ (если есть);
• прием лекарственных средств по поводу сопутствующей патологии.

1. Показания к началу противовирусной терапии

• Противовирусное лечение рекомендуется проводить всем пациентам с ХВГС, независимо от наличия ЦП, с целью излечения от инфекции (эрадикации ВГС) [1,69] (см. также Приложение А3).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: лечение ХВГС показано всем больным, так как в настоящее время применяются высокоэффективные и безопасные препараты, которые позволяют добиться УВО в подавляющем большинстве случаев.
Для лечения ХВГС применяются противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Те из них, которые входят в список ЖНЛВП, отмечаются знаком **. ПППД представляют собой ингибиторы различных неструктурных белков вируса. Второй корень названия ПППД указывает на то, какой конкретно белок он ингибирует: «-превир» – NS3/NS4A, «-асвир» – NS5А, «-бувир» – NS5B. Выбор препаратов для лечения и длительность лечения зависят от стадии фиброза, наличия и класса ЦП, ГТ вируса, опыта предшествующей терапии ХВГС, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронической болезни почек (ХБП)), некоторых препаратов сопутствующей терапии. В зависимости от эффективности при различных ГТ выделяют пангенотипные схемы (эффективны при всех ГТ вируса) и генотип-специфические (эффективны только при определенных ГТ ВГС). В табл. 1 представлены лекарственные средства и их компоненты, применяющиеся в РФ.

Табл. 1. Компоненты, входящие в состав лекарственных средств прямого противовирусного действия, и лекарственные средства прямого противовирусного действия, одобренные для применения в РФ (представлены в алфавитном порядке).

• Велпатасвир + софосбувир** (ВЕЛ+СОФ**)
• Глекапревир + пибрентасвир** (ГЛЕ+ПИБ**)
• Гразопревир + элбасвир** (ГРА+ЭЛБ**)
• Дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавирб** (ДСВ; ОБВ+ПТВ/р**)
• Ледипасвир + софосбувир (ЛЕД+СОФ)

Примечания:
а — входят в состав комбинированных препаратов;

б — ритонавир** (РТВ**) – фармакокинетический бустер, не обладает противовирусной активностью, используется с НРВ** и ПТВ для увеличения их концентрации в крови.

• Безотлагательно терапию рекомендуется рассмотреть в первую очередь у пациентов:

— с ХВГС с исходом в ЦП (включая декомпенсированный ЦП);
— с выраженным фиброзом (F3 по METAVIR);
— с клинически значимыми внепеченочными проявлениями;
— с рецидивом ХВГС после трансплантации печени;

— с риском быстрого развития заболевания печени по причине сопутствующих заболеваний (хронический вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и

др., после трансплантации других органов кроме печени);
— с высоким риском передачи инфекции [1,69].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Перед применением ПППД рекомендуется проверить сочетаемость назначенной схемы с уже принимаемыми пациентом препаратами, используя любой специальный ресурс (например, https://www.hep-druginteractions.org). При выявлении значимого взаимодействия рекомендуется заменить схему или препарат, который пациент принимает при лечении сопутствующего заболевания. Если это невозможно, решение следует принимать в индивидуальном порядке, оценивая соотношение пользы и риска от данной комбинации и возможных последствий от ее применения [70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Большинство ПППД безопасно, но особенности их фармакокинетики могут приводить к значимому взаимодействию с другими препаратами, принимаемыми пациентом.

2. Лечение пациентов без цирроза печени и с компенсированным циррозом печени

• Пациенты без опыта ПВТ и без ЦП;
• Пациенты без опыта ПВТ с компенсированным ЦП;
• Пациенты, не ответившие на предшествующую ПВТ (ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**) без ЦП;
• Пациенты, не ответившие на предшествующую ПВТ (ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**) с компенсированным ЦП.

Лечение пациентов с декомпенсированным ЦП рассматриваются отдельно в разделе «Трансплантация печени» и в Приложении А3.

Принципы перелечивания после неуспешного курса ПППД (ингибиторующими NS3/4А и/или ингибиторующими NS5A) рассматриваются в разделе Перелечивание.

• Лечение пациентов с ХВГС без ЦП, без опыта ПВТ и без трансплантации печени в анамнезе рекомендуется проводить по одной из альтернативных схем согласно табл. 2:

-Велпатасвир+Софосбувир** [76,79]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Глекапревир + Пибрентасвир** [85]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Даклатасвир** + Софосбувир** [105,107,208,218-220]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)
-Гразопревир + Элбасвир** [93,207, 221-224]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Даклатасвир** + Нарлапревир** + Ритонавир** [109]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** при генотипе 1b,
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** + Рибавирин** при генотипе 1а [98,99]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Ледипасвир + Софосбувир [90, 225]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Нарлапревир** + Софосбувир** + Ритонавир** [110,209]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Табл. 2. Схемы ПВТ ХВГС для пациентов без предшествующего опыта ПВТ и без цирроза печени в зависимости от генотипа (лекарственные средства представлены в алфавитном порядке).

Примечания:
ВЕЛ+СОФ** – велпатасвир + софосбувир** (100/400 мг) 1 таб. 1р/д;
ГЛЕ+ПИБ** – глекапревир + пибрентасвир** (3 таб. одновременно, по 100/40 мг каждая) 1р/д;
ДАК** + СОФ** – даклатасвир** 60 мг 1 таб. 1р/д + софосбувир** 400 мг 1 таб. 1р/д;
ГРА+ЭЛБ** – гразопревир + элбасвир** 100/50 мг 1 таб. 1р/д;

ДАК** + НРВ**/р** – даклатасвир** 60 мг 1р/д + нарлапревир** 200 мг 1 р/д (2 таб. одновременно, по 100 мг каждая) + ритонавир** 100 мг 1р/д;

ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** – дасабувир (1 таб. по 250 мг 2 р/д); омбитасвир + паритапревир + ритонавир** (2 таб. одновременно 1р/д, по 12,5/75/50 мг каждая);

ЛЕД+СОФ – ледипасвир + софосбувир 90/400 мг 1 таб. 1р/д;

НРВ**/р** + СОФ** – нарлапревир** 200 мг 1 р/д (2 таб. одновременно, по 100 мг каждая) + ритонавир** 100 мг 1р/д + софосбувир** 400 мг 1 таб. 1р/д;

а — при ВН не более 800 000 МЕ/мл срок лечения 12 недель; 16-недельный курс совместно с РБВ** следует рассмотреть при ВН ВГС >800 000 ME/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A;

б — у пациентов со слабовыраженным фиброзом (F0-2) 8 недель, с фиброзом F3-F4 по METAVIR – 12 недель.

в — у пациентов со слабовыраженным фиброзом (F0-2) и ВН менее 1 000 000 МЕ/мл можно рассмотреть длительность 8 недель по решению врачебной комиссии.

• Лечение пациентов с ХВГС с компенсированным ЦП без опыта ПВТ рекомендуется проводить по одной из альтернативных схем согласно табл. 3:

-Велпатасвир + Софосбувир** [76, 79]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Глекапревир + Пибрентасвир** [83-85,229]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 4)
-Даклатасвир** + Софосбувир** при генотипе 1, 2 и 4 [106,107,218]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Даклатасвир** + Софосбувир** + Рибавирин** при генотипе 3 [210, 218]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Гразопревир + Элбасвир** [93,207, 223, 226]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** при генотипе 1b,
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** + Рибавирин** при генотипе 1а [98, 102]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Ледипасвир + Софосбувир или Ледипасвир + Софосбувир + Рибавирин** [89-92,213-217]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Табл. 3. Схемы ПВТ ХВГС для пациентов с компенсированным циррозом печени без предшествующего опыта ПВТ в зависимости от генотипа (лекарственные средства представлены в алфавитном порядке).

Примечания:
ВЕЛ+СОФ** – велпатасвир + софосбувир** (100/400 мг) 1 таб. 1р/д;
ГЛЕ+ПИБ** – глекапревир + пибрентасвир** (3 таб. одновременно, по 100/40 мг каждая) 1р/д;
ДАК**+СОФ** – даклатасвир** 60 мг 1 таб. 1р/д + софосбувир** 400 мг 1 таб. 1р/д;
ГРА+ЭЛБ** – гразопревир + элбасвир** 100/50 мг 1 таб. 1р/д;

ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** – дасабувир (1 таб. по 250 мг 2 р/д); омбитасвир + паритапревир + ритонавир** (2 таб. одновременно 1р/д, по 12,5/75/50 мг каждая);

ЛЕД+СОФ – ледипасвир + софосбувир 90/400 мг 1 таб. 1р/д;

а — при ВН не более 800 000 МЕ/мл срок лечения 12 недель; 16-недельный курс совместно с РБВ** следует рассмотреть при ВН ВГС >800 000 ME/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A;

б — для ГТ 3 можно рассмотреть добавление РБВ**;
в — в случае недоступности иных схем лечения.

• Лечение пациентов с ХВГС, не ответивших на предшествующую терапию ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, без ЦП рекомендуется проводить по одной из альтернативных схем согласно табл. 4:

-Велпатасвир + Софосбувир** [76, 79]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Глекапревир + Пибрентасвир** [83-85]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
— Даклатасвир** + Софосбувир** [106,107,210,211,218]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Гразопревир + Элбасвир** [93,207, 223, 226]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** при генотипе 1b,
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** + Рибавирин** при генотипе 1а [98, 102]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Ледипасвир + Софосбувир или Ледипасвир+Софосбувир + Рибавирин** [89-92,213-217]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Табл. 4. Схемы ПВТ ХВГС для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, без цирроза печени в зависимости от генотипа (лекарственные средства представлены в алфавитном порядке).

Примечания:
ВЕЛ+СОФ** – велпатасвир + софосбувир** (100/400 мг) 1 таб. 1р/д;
ГЛЕ+ПИБ** – глекапревир + пибрентасвир** (3 таб. одновременно, по 100/40 мг каждая) 1р/д;
ДАК** + СОФ** – даклатасвир** 60 мг 1 таб. 1р/д + софосбувир** 400 мг 1 таб. 1р/д;
ГРА+ЭЛБ** – гразопревир + элбасвир** 100/50 мг 1 таб. 1р/д;

ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** – дасабувир (1 таб. по 250 мг 2 р/д); омбитасвир + паритапревир + ритонавир** (2 таб. одновременно 1р/д, по 12,5/75/50 мг каждая);

ЛЕД+СОФ – ледипасвир + софосбувир 90/400 мг 1 таб. 1р/д;

а – при ВН не более 800 000 МЕ/мл срок лечения 12 недель; 16-недельный курс совместно с РБВ** следует рассмотреть при ВН ВГС >800 000 ME/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A.

• Лечение пациентов с ХВГС, не ответивших на предшествующую терапию ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, с компенсированным ЦП рекомендуется проводить по одной из альтернативных схем согласно табл. 5:

-Велпатасвир + Софосбувир** [76, 79]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Глекапревир + Пибрентасвир** [84,85]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Даклатасвир** + Софосбувир** [106,107, 218, 227]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
-Даклатасвир** + Софосбувир** + Рибавирин** [108,210,211, 218]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Гразопревир + Элбасвир** [93,207]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** при генотипе 1b,
-Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир** + Рибавирин** при генотипе 1а [98,102]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
-Ледипасвир + Софосбувир или Ледипасвир+Софосбувир + Рибавирин** [90-92,213-217]
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Табл. 5. Схемы ПВТ ХВГС для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию, ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, с компенсированным циррозом печени в зависимости от генотипа (лекарственные средства представлены в алфавитном порядке).

Примечания:
ВЕЛ+СОФ** – велпатасвир + софосбувир** (100/400 мг) 1 таб. 1р/д;
ГЛЕ+ПИБ** – глекапревир + пибрентасвир** (3 таб. одновременно, по 100/40 мг каждая) 1р/д;
ДАК** + СОФ** – даклатасвир** 60 мг 1 таб. 1р/д + софосбувир** 400 мг 1 таб. 1р/д;
ГРА+ЭЛБ** – гразопревир + элбасвир** 100/50 мг 1 таб. 1р/д;

ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** – дасабувир (1 таб. по 250 мг 2 р/д); омбитасвир + паритапревир + ритонавир** (2 таб. одновременно 1р/д, по 12,5/75/50 мг каждая);

ЛЕД+СОФ – ледипасвир + софосбувир 90/400 мг 1 таб. 1р/д;

а — при ВН не более 800 000 МЕ/мл срок лечения 12 недель; 16-недельный курс совместно с РБВ** следует рассмотреть при ВН ВГС >800 000 ME/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A;

б — для ГТ 3 можно рассмотреть добавление РБВ**;

в — в случае недоступности иных схем лечения.

Все схемы ПВТ для лечения пациентов с ХВГС (всех ГТ ВГС) с ЦП (в т.ч. декомпенсированным) или без него, с опытом предшествующей ПВТ или без него, суммированы также в Приложении А3.

3. Контроль терапии

• Всем пациентам, получившим ПВТ ХВГС, рекомендуется провести качественное определение РНК ВГС через 12 недель после окончания лечения, с тем чтобы оценить эффективность проведенной ПВТ. Рекомендуется использовать методы с высокой чувствительностью (≤15 МЕ/мл) [46-48,111]. Отсутствие РНК ВГС через 12 недель после окончания ПВТ означает излечение от ХВГС. Напротив, положительный результат РНК ВГС в эти сроки указывает на неудачу проведенного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• При применении РБВ** рекомендуется раз в 2-4 недели исследовать общий развернутый (клинический) анализ крови, и при снижении гемоглобина на 10 г/л от исходного и более уменьшить дозу препарата на 200 мг/сут, а при концентрации гемоглобина менее 85 г/л отменить терапию РБВ** [112-117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Большинство современных препаратов ПВТ ХВГС хорошо переносятся, однако в ряде случаев необходимо добавлять РБВ** (для некоторых схем, особенно для пациентов с ЦП) – препарат, одним из основных побочных эффектов которого является не иммунный гемолиз. При применении РБВ** следует контролировать общий развернутый (клинический) анализ крови и при необходимости проводить коррекцию терапии.

• По решению лечащего врача, независимо от условий оказания медицинской помощи, для контроля ПВТ (в т.ч. оценки эффективности и безопасности) взрослых пациентов с ХВГС рекомендуется рассмотреть применение телемедицинских технологий [228,230].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

4. Перелечивание

В большинстве случаев (95-100%) применение ПППД приводит к УВО, однако в редких случаях достичь УВО не удается.

• При неэффективности терапии ПППД рекомендуется использовать схему с другими препаратами, а также комбинацию из трех препаратов различного механизма действия (препаратом, ингибирующим NS3/NS4A + препаратом, ингибирующим NS5A + препаратом, ингибирующим NS5B) без РБВ** или с добавлением его. Если доступно исследование мутаций резистентности ВГС к различным ПППД, рекомендуется выполнить его для рационального подбора новой схемы [71-76,167,212].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1-6) без ЦП или с компенсированным ЦП после неэффективной ПВТ препаратами, ингибирующими NS3/4А+/-NS5В: для перелечивания рекомендуется пангенотипная схема велпатасвир + софосбувир** 100/400 мг в течение 12 недель;

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1-6) с декомпенсированным ЦП после неэффективной ПВТ препаратами, ингибирующими NS3/4А+/-NS5В: для перелечивания рекомендуется пангенотипная схема велпатасвир + софосбувир** 100/400 мг в комбинации с РБВ** (600 – 1200 мг/сут) в течение 12 недель;

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1-6) без ЦП или с ЦП (компенсированным и декомпенсированным) после неэффективной ПВТ препаратами, ингибирующими NS5А: для перелечивания рекомендуется пангенотипная схема велпатасвир + софосбувир** 100/400 мг в комбинации с РБВ** (600 – 1200 мг/сут) в течение 24 недель;

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1) без ЦП или с компенсированным ЦП после неэффективной ПВТ препаратами, ингибирующими NS3/4А без препаратамов, ингибирующих NS5A: для перелечивания рекомендуется схема глекапревир + пибрентасвир** (300/120 мг) в течение 12 недель;

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1) без ЦП или с компенсированным ЦП после неэффективной

ПВТ препаратами, ингибирующими NS5A, без препаратов, ингибирующих NS3/4А: для перелечивания рекомендуется схема глекапревир + пибрентасвир** (300/120 мг) в течение 16 недель;

— Пациентам с ХВГС (ГТ 1-6) без ЦП или с компенсированным ЦП после неэффективной ПВТ препаратами, ингибирующими NS3/4А и NS5А: по решению врачебной комиссии для перелечивания можно рассмотреть #глекапревир + пибрентасвир** (300/120 мг 1р/д) в сочетании с софосбувиром** (400 мг 1 р/д) внутрь и/или РБВ** (1000-1200 мг/сут) в течение 12-24 недель. Длительность курса определяется индивидуально и зависит, в том числе, от стадии фиброза печени и наличия резистентных к ПППД вариантов ВГС.

5. Патогенетическая терапия

Патогенетической терапии для пациентов с ХВГС нет.

6. Симптоматическая терапия

Симптоматической терапии для пациентов с ХВГС нет.

7. Хирургическое лечение

• Рекомендуется проведение трансплантации печени при наличии стойких признаков декомпенсации функции печени пациентам с ЦП для сохранения жизни [118-120].

Уровень достоверности рекомендации С (уровень убедительности доказательств – 4)

Комментарий: дообследование проводится в соответствии с протоколом ведения пациентов из листа ожидания в трансплантологическом центре.

• Пациентам с ЦП рекомендуется выполнение эндоскопического лигирования или склерозирования ВРВ пищевода и желудка для профилактики кровотечения или его купирования [121-125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется выполнение лапароцентеза пациентам с ЦП при наличии рефрактерного асцита для его купирования [126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется выполнение трансъюгулярного внутрипеченочного порто-системного шунтирования пациентам при наличии выраженной портальной гипертензии [126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
8. Внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С

• Пациентам с внепеченочными иммунологически обусловленными проявлениями ХВГС рекомендуется назначить ПППД по описанным выше схемам [23,127-129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ХВГС может проявиться внепеченочными иммунологически обусловленными состояниями (криоглобулинемический васкулит, в том числе с синдромом Рейно, интерстициальные заболевания легких, гломерулонефрит, синдром Шегрена, артрит и другие), а также неходжкинскими В-клеточными лимфомами. Во всех случаях следует назначить ПППД по описанным выше схемам. Раннее начало ПВТ значительно снижает риск развития внепеченочных проявлений.

9. Коинфекция

9.1 Коинфекция ВГС/ВИЧ

Пациенты с ХВГС и коинфекцией ВИЧ относятся к группе, требующей безотлагательной ПВТ ХВГС [1,69]. Течение ХВГС у ВИЧ-инфицированных зависит от степени выраженности иммунодефицита, обусловленного ВИЧ. Вероятность развития тяжелого поражения печени особенно высока при снижении CD4 лимфоцитов менее 200/мкл. Прогрессирование, связанное с поражением печени, обусловлено повышением концентрации вируса в крови (в 2-8 раз) на фоне выраженного иммунодефицита. Коинфекция ВИЧ и ВГС приводит к увеличению частоты развития осложнений, а также связанной с этими заболеваниями смертности.

Антиретровирусная терапия коинфицированных ВГС/ВИЧ больных ассоциирована с возможным риском нарушения функций печени вследствие ее гепатотоксичности [130,131].

• Для лечения ХВГС у больных, коинфицированных ВИЧ, рекомендуется использовать те же схемы ПВТ, что и для лечения моноинфекции ВГС, с целью эрадикации ВГС [132-137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: все схемы ПВТ на основе ПППД требуют учета межлекарственных взаимодействий. Одним из удобных способов оценки межлекарственных взаимодействий является использование Ливерпульской таблицы лекарственных взаимодействий в Интернет ресурсе (http://www.hep-druginteractions.org).

9.2 Коинфекция ВГС/ВГВ

Пациенты с ХВГС и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) относятся к группе, требующей безотлагательной ПВТ ХВГС [1,69]. Коинфекция ВГС/ВГВ ускоряет прогрессирование заболевания и увеличивает риск развития ГЦК [138,139].

• Всем больным ХВГС рекомендуется провести тестирование на наличие перенесенной или текущей инфекции, вызванной ВГВ (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc суммарные) [140-143].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с коинфекцией ВГС/ВГВ рекомендуется назначить ПВТ нуклеозидами и нуклеотидами, кроме ингибиторов обратной транскриптазы, для профилактики реактивации инфекции, вызванной ВГВ. ПВТ нуклеозидами и нуклеотидами, кроме ингибиторов обратной транскриптазы, рекомендуется назначить на весь срок терапии ХВГС, а также на 12 недель после ее успешного завершения [142].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: поскольку ВГС, как правило, подавляет репликацию ВГВ, устранение первого вируса может привести к реактивации второго. Поэтому при лечении ХВГС следует тщательно контролировать маркеры активности ВГВ, и при их увеличении назначить ПВТ инфекции, вызванной ВГВ. Эту терапию также можно назначить с профилактической целью на срок лечение ХВГС и далее в течение 12 недель после ее успешного завершения.

• Пациентам с ХВГС и anti-HBc (в отсутствии HBsAg и anti-HBs) во время ПВТ ХВГС рекомендуется ежемесячный контроль АЛТ для исключения реактивации ВГВ [142].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• При коинфекции ВГС/ВГВ для лечения ХВГС рекомендуется использовать стандартные схемы, описанные выше [1,138,142-145].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

10. Пациенты с хронической болезнью почек
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: на сегодня накоплено достаточно клинического опыта применения софосбувира** у пациентов с тяжелой ХБП [153-155], что позволяет рекомендовать софосбувир**-содержащие схемы ПВТ всем таким пациентам без коррекции доз ПППД.

— Глекапревир + пибрентасвир** для всех ГТ ВГС;
— Дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир** для ГТ 1;
— Элбасвир + гразопревир** для ГТ 1, 4;

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

— Велпатасвир + софосбувир** (для всех ГТ);
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
— Даклатасвир** 1 таб. (60 мг) 1 р/д + #софосбувир** 1 таб. (400 мг) 1 р/д (для всех ГТ);
— Ледипасвир + cофосбувир (для ГТ 1 и 4).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

11. Трансплантация печени

11.1 Противовирусная терапия ХВГС у больных с декомпенсированным циррозом печени, находящихся в Листе ожидания трансплантации печени

Целями ПВТ ХВГС у больных с декомпенсированным ЦП, находящихся в Листе ожидания ортотопической трансплантации печени (ОТП), являются:

• Предотвращение инфицирования трансплантата печени;
• Улучшение функции печени перед трансплантацией;
• Выведение пациента из Листа ожидания ОТП.

Улучшение функции печени оценивается по клиническим показателям, а также по шкалам Child-Pugh (см. Приложение Г) и MELD (для подсчета этого индекса можно использовать любой интернет-ресурс, например, https://www.mdcalc.com/meldna-meld-na-scoreliver-cirrhosis). Улучшение оценки MELD наблюдается у 60% больных с декомпенсированным ЦП, завершивших курс ПВТ. Это улучшение тем более вероятно и тем сильнее выражено, чем ниже оценка MELD до начала терапии.

До 25-30% больных с декомпенсированным ЦП могут иметь стойкое улучшение (компенсацию) ЦП, что позволяет вывести их из Листа ожидания ОТП. Выживаемость таких пациентов на протяжении 3-х лет не ниже, чем в группе реципиентов печени, которым была проведена ОТП, сопоставимых по исходной MELD [118,119,158-162].

• Больным с декомпенсированным циррозом в исходе ХВГС (Child-Pugh В или С) без ГЦК, ожидающим ОТП, рекомендуется назначать ПВТ, если MELD

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: для ПВТ пациентов с декомпенсированным ЦП строго противопоказано использование препаратов, ингибирующих NS3/4.

• Больным с декомпенсированным ЦП в исходе ХВГС (Child-Pugh В или С) без ГЦК, ожидающим трансплантацию печени, с MELD ≥20 рекомендуется провести ОТП, не назначая ПВТ. ПВТ ХВГС рекомендуется провести после трансплантации [165,166].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

• Больным с декомпенсированным ЦП в исходе ХВГС (Child-Pugh В или С) без ГЦК, ожидающие ОТП, с MELD ≥20 могут начать лечение до ОТП, если предполагаемое время ожидания органа превышает 6 месяцев [165,166].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

11.2 Противовирусная терапия инфекции, вызванной вирусом гепатита С, у реципиентов печени

• ПВТ инфекции трансплантата, вызванной ВГС, рекомендуется проводить всем реципиентам, у которых выявляется РНК ВГС в крови, насколько это возможно по состоянию пациента [176,177].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: частота УВО у реципиентов печени с компенсированной болезнью трансплантата, получивших запланированный курс ПВТ, составляет более 95%. УВО ассоциируется с замедлением прогрессирования фиброза и улучшением выживаемости трансплантата и реципиентов.

12. Беременные

Беременность, по-видимому, не оказывает негативного влияния на течение ХВГС. Активность АЛТ в сыворотке крови снижается в течение I и III триместров беременности и повышаются после родов. Уровень РНК ВГС повышается в течение I и III триместров, достигая пика в течение III триместра, и снижается после родоразрешения. Эти события, вероятно, обусловлены иммуносупрессивными эффектами беременности и увеличением объема материнской плазмы [191,192]. Передача ВГС от матери ребенку встречается с общей частотой от 5% до 15% [193,194]. Убедительных данных о негативном влиянии ВГС на развитие плода и исход беременности нет. Есть отдельные сообщения о влиянии ЦП на течение беременности и ее исход. Так, беременные женщины с ЦП подвергаются повышенному риску неблагоприятных исходов для матери (например, преэклампсия, геморрагические осложнения и смерть) и для плода (например, преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и неонатальная смерть). Женщины с ЦП в исходе ХВГС должны быть проинформированы об этих возможных осложнениях [195,196].

• Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется ПВТ ХВГС до планирования беременности, с тем чтобы снизить риск передачи ВГС будущему ребенку [197].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для выявления ХВГС рекомендуется проводить обследование беременных на anti-HCV крови (Определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови) в I (при постановке на учет по беременности) и в III триместрах беременности [198].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется проводить ПВТ ПППД во время беременности из-за отсутствия в настоящее время достаточных данных о безопасности и эффективности ПППД [199, 200].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: на сегодня не существует крупномасштабных клинических испытаний, оценивающих безопасность ПППД при беременности. Специальные исследования ПВТ СОФ** и ЛЕД+СОФ во время беременности продемонстрировали хорошую безопасность для плода. Данных об использовании пангенотипных схем во время беременности в настоящее время нет.

• Женщинам детородного возраста, получающим ПВТ ХВГС с РБВ**, не рекомендуется беременность во время приема ПВТ и в течение не менее 6 месяцев после прекращения ПВТ [201,202].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Мужчинам, получающим ПВТ ХВГС с РБВ**, не рекомендуется беременность их половых партнерш во время приема ПВТ и в течение не менее 6 месяцев после прекращения ПВТ [201,202].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: РБВ** обладает тератогенным свойством, то есть может вызвать аномалии развития и гибель плода. Его не следует назначать беременным женщинам или женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть во время лечения РБВ** или в течение 6 месяцев после прекращения РБВ**. Кроме того, следует помнить, что РБВ** аналогичным образом может вызывать врожденные дефекты у плода, в случае если мужчина получал РБВ**, когда женщина забеременела от него. Таким образом, для избегания беременности во время лечения РБВ** и в течение не менее 6 месяцев после этого лицам с детородным потенциалом крайне важно использовать по крайней мере 2 формы эффективной контрацепции. Консультирующему врачу необходимо задокументировать обсуждение потенциальных тератогенных эффектов РБВ** в медицинской карте пациента.

• Женщинам с ХВГС не рекомендуется отмена грудного вскармливания, за исключением случаев повреждения сосков и кровотечения из этих повреждений [203,204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: грудное вскармливание не представляет риска для передачи ВГС от матери ребенку, поскольку частота инфицирования детей по результатам исследований сопоставима в группах на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании. Однако в случае повреждения сосков и кровотечения из этих повреждений возникает риск инфицирования ребенка от матери с ХВГС вследствие передачи ВГС через кровь.

Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек.

#06/02 Ключевые слова / keywords: Гастроэнтерология, Gastroenterology
2002-06-07 00:00
139180 прочтений

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной.

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Последствиями перенесенного заболевания могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.

Эпидемиология

Распространенность хронической HCV-инфекции на земном шаре варьирует от 0,5 до 2%. Существуют регионы, для которых характерна более высокая распространенность этого заболевания: 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России наблюдается рост заболеваемости гепатитом С (3,2 на 100 тыс. населения в 1994 году и 19,3 в 1999 году). Источниками заражения вирусным гепатитом C служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции, причем в основном это люди, у которых отсутствует желтуха и наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение заболевания.

В настоящее время HCV чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины в возрасте около 20 лет, примерно 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Основным путем инфицирования HCV является парентеральный. Так, у 6,1% больных, которым производилось переливание крови и ее компонентов во время кардиохирургических операций, развивался острый вирусный гепатит C, у 60% из них гепатит принимал хроническую форму.

Существует и риск заражения гепатитом C половым путем, однако он невелик (5-8%). Возможна передача HCV от матерей с острой или хронической формой инфекции; это также редкое явление, встречается не чаще чем в 5-6% случаев. Риск заражения вышеуказанными путями уступает таковому при гепатите В.

Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV установить не удается.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен однонитевой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов. Вирус гепатита С вызывает заболевание только у человека. В экспериментальных условиях воспроизвести инфекцию можно у высших обезьян.

Популяция вируса неоднородна. Идентифицированы 6 генотипов (классификация по Simmonds), более 90 субтипов и множество вариантов вируса, обозначаемых как квазивиды. Зарегистрирована территориальная неравномерность циркуляции генотипов вируса гепатита С. В России чаще всего выявляются генотипы 1b и 3а этого вируса.

Определение генотипов вируса гепатита С имеет большое значение для практической медицины. Хотя до сих пор не установлено четкой корреляции между генотипами и уровнем виремии, характеристиками пациента, тяжестью течения заболевания, большинство исследователей соглашаются с выводами о значении генотипов вируса как важного фактора, влияющего на эффективность противовирусной терапии.

Вакцину против гепатита С создать пока не удалось из-за высокой изменчивости вируса гепатита С (ВГС).

Патогенез

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие и вызывает иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Высокая степень хронизации вирусного гепатита С обусловлена некоторыми особенностями действия вируса:

• возможностью внепеченочной репликации вируса, включая иммунокомпетентные клетки (клетки, предшественники гемопоэза, лимфоциты и моноциты периферической крови, миофибробласты);
• гетерогенностью генотипов и частыми мутациями генома вируса;
• индукцией каскада иммунопатологических реакций;
• активизацией процессов перекисного окисления липидов в печени.

В течении хронической HCV-инфекции может происходить нейтрализация мажорного варианта вируса, но тогда генерируются минорные варианты. Квазивиды HCV представляют собой движущуюся мишень, которую ограничивает иммунная система хозяина. Появление нового мажорного квазивида сопровождается повышением виремии и увеличением титра Ig M антител к вирусным белкам. Постепенно и этот новый мажорный вариант заменяется. Такой процесс приводит к периодической волнообразной виремии, сопровождающейся обострением хронического гепатита С (ХГС) и повышением уровня антител.

Возможно, антивирусному Т-клеточному ответу отведена центральная роль в элиминации ВГC, так как нейтрализующие антитела, по-видимому, очень часто оказываются неэффективными. Т-хелперные (Th) лимфоциты распознают вирусные антигенные пептиды, представленные HLA-комплексом II класса на поверхностной мембране антиген-презентирующих клеток. В зависимости от типа цитокинового профиля Th-клетки делятся на две группы: Th1 и Th2. Первые продуцируют IFNg и IL2, стимулируя Т-клеточный ответ и цитотоксическую Т-лимфоцитную активность, а вторые продуцируют IL4 и IL10, стимулируя В-клеточный ответ. Таким образом, Тh-лимфоциты играют существенную роль в регуляции иммунного ответа. У пациентов, у которых болезнь перешла в хроническую стадию, в острой фазе вирус-специфический Th ответ был ниже и преобладали цитокины типа Th2.

У хронически ВГC-инфицированных пациентов значительно увеличено содержание вирусоспецифических Th2-клеток и их цитокинов. Нарушение баланса Th1/Th2 цитокиновой продукции может играть важную роль в иммунопатогенезе хронической ВГC-инфекции. Показано снижение уровня IFNg и IL12 при ХГС. Этот дефицит является следствием повышенного уровня IL10, предполагаемого отрицательного регулятора для IFNg. Повышенное содержание Th2-клеток при ХГС может снижаться при комбинированной терапии рибавирином и IFNa. Обнаружено, что у пациентов с клинико-биохимическим улучшением после лечения IFNa произошло увеличение уровня Th1-цитокинов.

Цитотоксические лимфоциты (CTL) играют, по-видимому, некоторую роль в ограничении репликации ВГС. Этот ответ недостаточен для полной элиминации вируса при хронической инфекции и, кроме того, может вызывать повреждение печени. Известно, что CTL способны быстро опознавать и направленно лизировать клетки, несущие ВГC-антигены, не провоцируя значительного воспаления, с помощью перфоринового, FasL- и TNFα-базируемых механизмов.

ТNF, как предполагается, индуцируют апоптоз клеток, опосредуя высвобождение свободных радикалов из митохондриальных электронно-транспортных путей и модуляцию синтеза некоторых белков. Взаимодействие нуклеокапсидного белка ВГC с внутрицитоплазматической частью рецептора TNFb, вероятно, представляет собой эволюционно-отобранный механизм, с помощью которого вирус препятствует преждевременному апоптозу клетки-хозяина. В отсутствие доступных модельных клеточных культур прямая цитопатичность вируса гепатита С не может быть исследована в полном объеме.

В подавляющем большинстве случаев острого гепатита С иммунной системе не удается элиминировать вирус. До сих пор нет ясного представления о том, почему это происходит. Очевидно, ВГС обладает эволюционно-закрепленными способностями, обеспечивающими ему персистенцию.

Однако иммунная система может оказывать существенное влияние на ВГC-инфекцию. В 15% случаев острого гепатита С она эффективно уничтожает вирус, а у хронически ВГC-инфицированных обеспечивает умеренное ограничение инфекции в течение почти 20 лет. Возможно, ослабление какого-либо звена антивирусных иммунных механизмов позволяет вирусу активно воздействовать на иммунную систему. Длительная ВГC-персистенция может привести к развитию В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, таких, как смешанная криоглобулинемия, злокачественная не-Ходжкинская лимфома и появление органоспецифических и неспецифических аутоантител. Таким образом, хроническую ВГC-инфекцию следует рассматривать как мультисистемное заболевание.

Диагностика

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении специфических маркеров инфицирования ВГС (анти-ВГС-IgM/G, РНК ВГС) и должна проводиться разрешенными МЗ РФ к применению диагностическими препаратами отечественного или зарубежного производства в лабораториях, имеющих лицензию на проведение данного вида лабораторных исследований.

HCV RNA — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) спустя несколько недель после заражения. Для выявления анти-ВГС применяют иммуноферментный анализ (ИФА). В настоящее время используют тест-системы третьего поколения ELISA-3. Подтверждающим методом является рекомбинантный иммуноблотинг (RIBA). У 60% больных анти-ВГС определяются в острой фазе, у 35% они появляются спустя 3-6 месяцев после инфицирования, у 5% инфицированных лиц анти-ВГС не определяются.

Болезнь может протекать бессимптомно. Наиболее распространенным симптомом является слабость. Целенаправленный опрос больных часто помогает выявить такие факторы риска, как переливание крови, внутривенное введение наркотиков, хронический гемодиализ и др. Кроме слабости больной может жаловаться на быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсические явления.

Критериями постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови в течение не менее 6 месяцев.

Гепатоспленомегалия выявляется не более чем у 50% обратившихся за помощью больных, активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6 раз. Следует обратить внимание на то, что активность сывороточных трасаминаз не отражает степени изменений в печени: она может быть нормальной, несмотря на значительные морфологические изменения. Концентрация РНК ВГС в сыворотке имеет существенное значение для определения контагиозности и для мониторинга результатов лечения. При наличии в крови HCV-РНК биопсия печени, как правило, выявляет ряд изменений. Концентрация HCV-РНК в сыворотке, превышающая 105 молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С и определяет фазу процесса (активный, неактивный).

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 месяцев определяют уровень сывороточного α-фетопротеина и выполняют УЗИ печени.

Алгоритм ведения HCV-положительных больных

Естественное течение и прогноз

Инфицирование ВГС приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) формах, которые развиваются в соотношении 1:6. Около 17-25% больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у остальных 75-83% развивается хронический гепатит С. Большинство больных с биохимическими и иммунологическими признаками хронического гепатита имеют слабовыраженную или умеренную степень воспалительно-некротического поражения печени и минимально выраженный фиброз. Примерно у 26-35% больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени и может наступить смерть от цирроза печени и его осложнений. У 30-40% больных с циррозом печени высок риск заболевания раком печени.

Считается, что не более чем у 30% больных ВГС с минимальной морфологической активностью через 20 лет возможно развитие цирроза печени. Таким образом, больные, у которых при гистологическом исследовании биоптата печени выявляется наличие минимального воспаления и минимального фиброза, нуждаются в динамическом наблюдении.

Если персистенция РНК ВГС сохраняется более 6 месяцев, то спонтанное разрешение хронической HCV-инфекции маловероятно.

Клиническая картина

У большинства больных с хроническим гепатитом С заболевание протекает бессимптомно. Если жалобы существуют, то это чаще всего слабость, тупые боли в правом подреберье, тошнота, снижение аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Физикальный осмотр пациента помогает установить диагноз зачастую только на стадии цирроза печени.

Внепеченочные проявления HCV-инфекции

Ассоциация хронического гепатита С с различными внепеченочными проявлениями — хорошо известный врачам факт. Наиболее вероятным для большинства заболеваний и синдромов, наблюдаемых при HCV-инфекции, представляется иммунный патогенез, хотя конкретные механизмы во многом еще не выяснены. Доказанные и предполагаемые иммунные механизмы включают:

• моно- или поликлональную пролиферацию лимфоцитов;
• образование аутоантител;
• отложение иммунных комплексов;
• секрецию цитокинов.

Частота иммуноопосредованных заболеваний и синдромов у больных хроническим гепатитом С достигает 23%. Наиболее характерны аутоиммунные проявления для больных с гаплотипом HLA DR4, который ассоциируется с внепеченочными проявлениями при аутоиммунном гепатите. Этот факт подтверждает гипотезу о триггерной роли вируса в инициации аутоиммунных процессов у генетически предрасположенного индивидуума.

Заболевания, ассоциированные с HCV-инфекцией

Ассоциированные с продукцией или отложением иммуноглобулинов:

• Криоглобулинемия
• Лейкоцитокластерный васкулит
• Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит
• В-клеточная лимфома
• Плазмоцитома
• MALTома

• Тиреоидит
• Синдром Шегрена
• Гемолитическая анемия
• Тромбоцитопения
• Красный плоский лишай

Ассоциированные с неизвестным механизмом:

• Поздняя кожная порфирия

Выявление сывороточных аутоантител отражает наиболее частый феномен аутоиммунизации при HCV-инфекции, который диагностируют у 40-65% больных. Спектр аутоантител достаточно широк и включает ANA (до 28%), SMA (до 11%), анти-LKM-1 (до 7%), антифосфолипидные (до 25%), антитиреоидные (до 12,5%), ревматоидный фактор, анти-ASGP-R и др. Чаще всего титры этих антител не достигают диагностических значений, показательных для той или иной аутоиммунной патологии.

Анти-GOR являются антителами, специфичными для HCV-инфекции, и их выявляют не менее чем у 80% больных. Эпитоп, распознаваемый анти-GOR, локализуется на пока неидентифицированном ядерном белке, гиперэкспрессию которого наблюдают при гепатоцеллюлярной карциноме. Выработка анти-GOR ассоциирована только с HCV-инфекцией, но не с АИГ.

Аутоиммунные расстройства наблюдаются в среднем у 23% больных хроническим гепатитом С. Наиболее часто встречаются патология щитовидной железы.

Гистологическое исследование печени

Гистологическая картина не является патогномоничной, при этом достаточно часто выявляются характерные изменения. Отличительная особенность ее — лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев. Кроме того, выявляются следующие характерные изменения: негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков; лимфогистиоцитарная инфильтрация перипортальной зоны; слабовыраженные ступенчатые некрозы; мостовидные некрозы (обнаруживаются редко), пролиферация и активация сателлитных клеток печени, пролиферация эпителия желчных канальцев.

Отмечено, что индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) у больных хроническим гепатитом С с наличием жировой дистрофии достоверно выше, чем у пациентов без сопутствующей жировой дистрофии. У 93% больных с жировой дистрофией в гепатоцитах обнаруживался Core-протеин ВГС, при отсутствии жировой дистрофии — лишь у 39%. Этим фактом подчеркивается роль Core-протеина в развитии жировой дистрофии гепатоцитов.

Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания.

РНК ВГС можно определить в ткани печени методом ПЦР.

Предотвращение вирусной транскрипции и трансляции

Лечение

Основная цель лечения — предотвратить прогрессирование заболевания.

Режим отдыха, диета и прием витаминов не оказывают лечебного действия.

Отбор пациентов для лечения. Показанием к назначению терапии интерфероном служит умеренное (но не минимальное) либо тяжелое воспаление и/или фиброз. Решение о лечении пациентов с циррозом печени принимают индивидуально в каждом конкретном случае. Больные, у которых гистологическая активность минимальна, должны находиться под динамическим наблюдением, так как они имеют хороший жизненный прогноз без лечения и очень низкий риск развития цирроза печени через 10-20 лет.

Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции:

• Возраст моложе 45 лет
• Женский пол
• Отсутствие ожирения
• Срок инфицирования менее 5 лет
• Отсутствие коинфекции HBV
• Отсутствие иммунодепрессии
• Отсутствие алкоголизма
• Умеренное повышение АЛТ
• Отсутствие цирроза
• Низкое содержание железа в печени
• Низкий уровень HCV RNA в сыворотке
• Генотип 2 или 3
• Однородность популяции вируса

Больным с нормальным уровнем АЛТ и положительным тестом на HCV RNA без результатов гистологического исследования противовирусное лечение проводить не рекомендуется.

Основной препарат, эффективность которого в лечении гепатита С доказана, — это интерферон альфа (ИФα).

В настоящее время принята оптимальная схема монотерапии ИФ: разовая доза составляет 3 млн МЕ, ее вводят подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Через 3 месяца необходимо исследовать РНК ВГС. Если результаты ПЦР положительные схему лечения меняют. Если же РНК не выявляется, лечение продолжают до 12 месяцев. Стойкий положительный ответ в этом случае регистрируется у 15-20% больных.

Оптимальная схема лечения хронического гепатита С в настоящее время — это комбинация ИФa и рибавирина.

Согласно рекомендации согласительной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (1999), больным с впервые установленным диагнозом «хронический гепатит С» и показаниями к лечению необходимо назначать ИФa в комбинации с рибавирином следующими курсами:

• в течение 6 месяцев — при генотипах 2 и 3;
• в течение 6 месяцев — при генотипе 1 и низком уровне виремии;
• в течение 12 месяцев — при генотипе 1 и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФa с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев.

Суточная масса рибавирина составляет 1000-1200 мг в зависимости от массы тела.

В последние годы для повышения эффективности интерферона применяют пегилирование, которое заключается в присоединении к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. В итоге образуется ПЭГ-интерферон, имеющий более длительный период полураспада. Предварительные данные свидетельствуют о большей эффективности такого лечения по сравнению с терапией интерфероном альфа.

Одним из наиболее перспективных пегилированных интерферонов является пегасис — ПЭГ-интерферон альфа-2а, соединенный с разветвленной молекулой полиэтиленгликоля, молекулярная масса которого составляет 40 kDa, общий вес молекулы — около 60 kDa. Особенности химической структуры данного препарата определяют его фармакокинетические свойства и клиническую эффективность. Молекула полиэтиленгликоля присоединена к альфа-интерферону посредством самой стабильной амидной связи, это делает молекулу пегасиса чрезвычайно устойчивой к действию петидаз и позволяет выпускать препарат в виде растворенной и готовой к употреблению лекарственной формы. Особенностью молекулы полиэтиленгликоля является способность активно связывать несколько молекул воды, что создает вокруг химически структурной единицы пегасиса эффект «водного облака», делая ее устойчивой во внутренней среде и сообщая препарату относительно небольшой объем распределения. Это, в свою очередь, способствует тому, что отпадает необходимость в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента: пегасис вводится один раз в неделю в дозе 180 мкг. Существенными преимуществами препарата пегасис являются значительно лучшая переносимость и меньшая частота побочных реакций, ассоциированных с системным действием альфа-интерферона, что значительно улучшает качество жизни пациентов, получающих лечение по поводу хронического гепатита С. Кроме того, в отличие от других пегилированных интерферонов пегасис не требует существенной коррекции дозы в зависимости от функционального состояния почек, что делает препарат незаменимым у пациентов с сопутствующей хронической почечной недостаточностью.

Клиническая эффективность пегасиса оценена солидными широкомасштабными многоцентровыми рандомизированными исследованиями. Было показано, что частота доказанного ответа на лечение значительно превышает таковую по сравнению с «короткими» интерферонами как в схемах монотерапии, так и в сочетании с рибавирином. Особенно впечатляющими в этой связи являются результаты этиопатогенетической терапии с использованием пегасиса в сочетании с рибавирином у так называемой «трудной» категории пациентов, имеющих морфологические проявления цирроза печени, 1b-генотип вируса, высокую виремию: частота доказанного ответа на лечение у данной категории пациентов при использовании пегасиса в сочетании с рибавирином может составлять около 40%, у иных категорий пациентов этот показатель может превышать 75%, что ранее было практически немыслимым результатом.

Другие противовирусные препараты в лечении хронического гепатита С

Имеются данные, свидетельствующие о положительном действии таких препаратов, как ремантадин, урсодеоксихолевая кислота, пегилированные интерфероны, препараты глициризиновой кислоты, однако эта информация нуждается в дальнейшей проверке.

По вопросам литературы обращаться в редакцию

Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%B2%D0%B8%D1%80%D1%83%D1%81%D0%BD%D1%8B%D0%B9-%D0%B3%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82-%D1%81-%D1%83-%D0%B2%D0%B7%D1%80%D0%BE%D1%81%D0%BB%D1%8B%D1%85-%D0%BA%D1%80-%D1%80%D1%84-2021/17070

Источник https://www.lvrach.ru/2002/06/4529489

Источник