Дексаметазон схема лечения при рассеянный склероз

Дексаметазон схема лечения при рассеянный склероз

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

• Издательство «Медиа Сфера»

• (бесплатный номер по вопросам подписки)
  пн-пт с 10 до 18

• Издательство «Медиа Сфера»
  а/я 54, Москва, Россия, 127238
• info@mediasphera.ru

• вКонтакте
• Telegram

• Издательство
• «Медиа Сфера»

Результаты поиска: 0

Центр комплексного лечения и изучения рассеянного склероза при Отделе неврологии медицинского факультета Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, США

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, Санкт-Петербург

Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, Санкт-Петербург

Санкт-Петербургский государственный медицинский институт им. акад. И.П. Павлова

Лечение обострений рассеянного склероза (обзор)

Подробнее об авторах
Связаться с автором
Оглавление

Беркович Р.Р., Тотолян Н.А., Соколов A.Ю., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Лечение обострений рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(10‑2):69‑77.
Berkovich RR, Totolian NA, Sokolov AIu, Ignatov IuD, Skoromets AA. Treatment of relapses of multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(10‑2):69‑77.

Читать метаданные

Основным, составляющим до 85%, клиническим вариантом рассеянного склероза является вариант с рецидивирующе-ремиттирующим течением (РРРС). Рецидивы, или обострения, РС проявляются нарастанием неврологического дефицита, функциональных нарушений и снижением качества жизни больных. Важным является адекватное лечение обострений, которое позволяет ускорить регресс неврологических симптомов и предупредить инвалидизацию. Наиболее изученными средствами медикаментозной коррекции обострения РС являются применение глюкокортикостероидов и адренокортикотропного гормона АКТГ. Коме того, было показано, что АКТГ имеет помимо гормонального прямое противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. В обзоре рассматриваются алгоритмы применения этих препаратов, схемы назначения плазмафереза, а также обсуждаются перспективы использования некоторых других лекарственных средств в лечении рецидивов РС.

Центр комплексного лечения и изучения рассеянного склероза при Отделе неврологии медицинского факультета Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, США

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, Санкт-Петербург

Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, Санкт-Петербург

Санкт-Петербургский государственный медицинский институт им. акад. И.П. Павлова

Рекомендуем статьи по данной теме:

Рассеянный склероз (РС) является прогрессирующим воспалительным демиелинизирующим заболеванием, поражающим центральную нервную систему (ЦНС). Первичным патологическим процессом принято считать аутоиммунное воспаление, ведущее к повреждению миелиновых оболочек нервных волокон, а также к одномоментному и/или последующему поражению аксонов в ЦНС [11, 37]. Первичные причины и пусковые механизмы развития РС изучены недостаточно. Среди возможных триггеров заболевания рассматриваются факторы генетической предрасположенности, а также экзогенные воздействия, включая вирус Эпштейна-Барр и дефицит витамина D [11, 54]. Хорошо известными фактами являются гендерный популяционный дисбаланс с преобладанием среди больных женщин в соотношении 2,5-3:1, а также существенно более высокая распространенность РС в северных и южных географических широтах, удаленных от экватора [11, 24, 37, 54]. Ранее РС считался заболеванием преимущественно представителей европеоидной расы, однако в последние десятилетия накапливаются сведения, указывающие на растущую заболеваемость и распространенность этой болезни среди представителей африканских, латино­американских, азиатских и других этнических групп [11, 37]. Этот феномен связывают с возросшей миграцией населения, предрасполагающей к воздействию новых условий внешней среды, а также к смешению генофондов [11, 24, 54].

Рецидивирующе-ремиттирующее течениe является наиболее распространенным клиническим вариантом РС. До 85% больных РС с впервые установленным диагнозом соответствуют этому типу течения заболевания [11, 37].

Обострения РС

Обострения, или рецидивы, являются клиническим признаком РС и часто сопровождаются значительной неврологической дисфункцией, нарушением повседневной активности и снижением качества жизни больных.

Классическое определение обострения РС предполагает острое или подострое развитие неврологических симптомов, новых или имевшихся когда-либо ранее, продолжительностью более 24 ч, в отсутствие признаков инфекции или повышения температуры тела [37]. Существуют также определения обострения РС, применяемые в мультицентровых клинических исследованиях. Они включают в дополнение к вышеприведенному нарастание неврологического дефицита не менее 2 баллов по одной из функциональных шкал (например, зрительная, стволовая, пирамидная, сенсорная, координаторная) или не менее 1 балла по двум функциональным шкалам и/или нарастание общего балла по шкале инвалидизации EDSS [35]: а) не менее 1 балла при исходной EDSS менее 4,0 или б) не менее 0,5 балла при исходной EDSS 4,0 и более балла. Такие об­острения отмечают в протоколах клинических исследований РС как подтвержденные, или «квалифицированные». Если появившиеся неврологические признаки не сопровождаются полным соответствием приведенному выше определению по функциональным шкалам FS и EDSS, но, по мнению невролога, отражают обострение заболевания, такое об­острение рассматривают как «неквалифицированное». Приведенные выше критерии обострения не являются строго обязательными для повседневной клинической практики, но они обеспечивают единый методологический подход при проведении многоцентровых клинических исследований — для оптимального объективного анализа данных, полученных в разных центрах. Эти критерии могут иметь определенные ограничения, например, связанные с отсутствием четких, учитываемых общепринятыми шкалами клинических эквивалентов активизации патологического процесса в коре мозга [11, 24].

К сказанному можно добавить, что проблемой для пациентов является непредсказуемость как времени развития, так и тяжести обострений.

При оценке обострений следует также принимать во внимание возможность флюктуаций выраженности симптомов, что также может сопровож­даться изменением в FS и, соответственно, EDSS. Флюктуации знаков и симптомов отражают патофизиологические механизмы, лежащие в основе неврологической дисфункции, и, возможно, функцио­нальные колебания в общем состоянии организма. Так, к флюктуациям выраженности сенсорных или других проводниковых знаков (вибрационная чувствительность, патологические стопные рефлексы) могут приводить транзиторные нарушения проведения нервного импульса, венозная и венозно-ликворная дисциркуляция и другие факторы. Как правило, обострения РС, в отличие от флюктуаций, манифестируют не изолированно неврологическими знаками (бессимптомными объективными изменениями в неврологическом статусе), но и соответствующими им неврологическими симптомами (которые выражаются в жалобах пациента). Наличие только жалоб (симптомов) без объективного подтверждения нарастания неврологического дефицита может быть расценено как «неквалифицированное» обострение, если симптомы являются характерными для РС. Так, например, появление симптома Лермитта и жалобы на усиление спастичности в ногах (подтверждаемое объективно, но не обязательно влияющее на степень изменений в пирамидной FS) может быть расценено как обострение. Дополнительным, хотя и необязательным, подтверждением обострения в этом случае может явиться наличие активного очага в шейном отделе спинного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Напротив, легкие изолированные изменения в динамике по шкалам FS тазовых или когнитивных расстройств рассматривают как флюктуации, а не обострения [54].

В ходе одного обострения разные симптомы могут появляться или усиливаться последовательно. Если между появлением разных симптомов имеется стабилизация или регресс на протяжении более 1 мес, проявления трактуются как два отдельных обострения. Симптомы, развивающиеся в пределах 1 мес, считаются проявлениями одного обострения.

Ведущим патофизиологическим механизмом рецидива принято считать формирование новых или активацию ранее существовавших очагов воспаления и демиелинизации в ЦНС с усилением иммунопатологических реакций как клеточного, так и гуморального звеньев. Локализация очагов определяет широкий спектр симптомов, отражающих анатомическое расположение зон повреждения нервной ткани. От рецидива к рецидиву симптомы могут как повторяться, так и существенно различаться, что также обусловлено топикой поражения. Наиболее часто встречаются симптомокомплексы, отражающие вовлечение зрительного нерва, белого вещества полушарий головного мозга, шейного или грудного отделов спинного мозга, ствола мозга и мозжечка [37]. Также хорошо известно, что много­очаговый процесс в той или иной степени вовлекает кору мозга, однако симптомы, связанные с ее поражением, не всегда очевидны при стандартном неврологическом осмотре, особенно в первые годы заболевания. Соответствующие обострению клинические проявления могут включать изолированные или сочетанные изменения остроты зрения, диплопию, парез мимических мышц, парезы и сенсорные нарушения в конечностях, расстройства координации, дисфункцию тазовых органов, а также когнитивный дефицит, проявляющийся изменениями памяти, внимания и исполнительных функций.

Клиническая картина обострения часто подтверждается наличием признаков активногo процесса по данным МРТ. При этом нередко регистрируется появление новых или увеличение в размерах ранее визуализируемых Т2-гиперинтенсивных очагов, «острых» Т1-гипоинтенсивных и/или активных, накапливающих контрастное вещество (гадолиниум-позитивных) очагов. Наличие таких очагов связывают с выраженным патологическим повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в период рецидива, что ведет к просачиванию контрастного препарата в ЦНС [24]. Тем не менее корреляция клинических и МРТ-проявлений обострения ненадежна, по крайней мере при использовании стандартных МРТ-протоколов. Иными словами, данные МРТ не должны рассматриваться как необходимый критерий при верификации обострения, хотя выявление активных очагов в конкретной клинической ситуации может влиять на выбор адекватного лечения [11].

Для оптимального назначения терапии обострений РС и оценки ее эффективности требуется соблюдение определенных условий. Во-первых, необходимо подробное стандартизированное документирование каждого неврологического осмотра, позволяющее сравнивать текущий статус пациента с предыдущими результатами, тем самым оценивать динамику симптомов и неврологического дефицита [11, 24]. Во-вторых, необходимо исключение псевдообострения, а именно усугубления имевшихся ранее симптомов в результате воздействия повышенной температуры тела или окружающей среды, а также инфекций, включая наиболее частые — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Последние нередко протекают бессимптомно, особенно у пациентов с нижним парапарезом, или могут проявляться усилением спастичности в ногах, т.е. нарастанием пирамидной дисфункции. Наличие инфекции подтверждается только при лабораторном исследовании, которое выявляет лейкоцитурию. Следует внимательно расспрашивать пациентов о других (не неврологических) симптомах, предшествовавших неврологическому ухудшению.

Естественное течение большинства обострений обычно завершается более благоприятным периодом клинической ремиссии, а иногда, особенно в начальный период заболевания, полным функциональным восстановлением исходного неврологического статуса пациента. Однако в ряде случаев остаточный неврологический дефицит может сохраняться и способствовать ступенчатому прогрессированию инвалидизации [37]. В этой связи очень важным является оптимальное лечение рецидивов средней и тяжелой степени, поскольку оно может сокращать период нетрудоспособности пациента и, опосредованно, замедлять прогрессирование инвалидизации.

Согласно общепринятому мнению, обострения легкой степени, например ограничивающиеся незначительными сенсорными расстройствами, могут не требовать медикаментозной коррекции при условии, что эти симптомы в дальнейшем не трансформируются в более тяжелые проявления [11, 24, 37, 54].

Результативная терапия обострения имеет также весьма важный психологический аспект, помогая установить доверие во взаимоотношениях пациента и врача, а в последующем — объединить их усилия для успешного лечения заболевания [11].

Развитие представлений о методах лечения обострений РС

Обзор методов лечения обострения РС дает представление об истории развития знаний в этой области. Так, терапия обострения РС была исторически первым, и некоторое время единственным подходом к ведению заболевания в целом [11].

В конце ХIХ и начале ХХ в. основным методом лечения обострений был постельный режим. Ряд публикаций в немецких изданиях 1930-1940-х годов рекомендует этот подход в качестве эффективной меры для сокращения длительности обострения и содействия восстановлению функций [11, 28, 50, 60].

Одной из первых публикаций по данным рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования в области фармакотерапии обострений РС явилась работа Н. Miller и соавт. [44]. В статье изложены результаты лечения 40 больных в группе с обострением РС. В качестве препаратa исследования был использован АКТГ (кортикотропин), результаты инъекций которого сравнивались с данными группы, получавшей физиологический раствор. Критерием включения в группы терапии были достоверный диагноз РС и появление новых неврологических симптомов без признаков спонтанного улучшения на протяжении не менее 14 дней. Больные с такими клиническими проявлениями были рандомизированы на две группы, 1-я группа получала инъекции кортикотропина, а 2-я — аналогичные инъекции физиологического раствора. Кортикотропин дозировался следующим образом: 60 ед. дважды в день в течение 1-й недели лечения; 40 ед. дважды в день в течение 2-й недели и далее 60, 40 и 20 ед. во 2, 4 и 6-й дни 3-й недели, соответственно. Это исследование подтвердило клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу того, что АКТГ оказывает благоприятное влияние на исход об­острения. По всей видимости, эта работа является первым контролируемым клиническим исследованием при РС. В статье также упоминаются более ранние работы [23, 31], в которых сделаны выводы о целесообразности применения АКТГ при терапии обострений РС на основании эмпирических клинических наблюдений, т.е. без проведения специально разработанного контролируемого исследования. Таким образом, практика фармакотерапии рецидивов РС, по крайней мере в Европе, восходит к концу 1940-х — началу 1950-х годов. Также следует заметить, что результаты работы Н. Miller и соавт. [44], впервые доказавшие возможность и пользу лечения «острого», клинически активного РС, послужили предпосылкой для изучения целесообразности длительной терапии, способствующей предотвращению развития рецидивов [3, 42]. Так впервые формируется концепция профилактики обострений РС посредством иммуномодуляции.

Другое значимое контролируемое исследование было проведено U. Rinne и соавт. [55]. Было показано, что 30 ед. кортикотропина в сутки, назначаемые в течение 35 дней, эффективны в лечении острого РС. Интересно, что авторы рассматривали и так называемые хронические случаи РС, однако четкого определения для этой подгруппы в статье не приводится.

Следующим этапом развития в этой области стало первое крупное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование по лечению обострений РС, выполненнoe A. Rose и соавт. [57, 58]. В это исследование были включены 197 больных в 10 центрах США, в нем впервые была использована шкала инвалидизации — DSS (Disability Status Scale) [34]. В дальнейшем эта шкала подверглась модификациям и стала известна как расширенная шкала инвалидизации (Expanded DSS — EDSS) [35], которая является обязательным клиническим критерием во всех исследованиях РС. Пациенты были рандомизированы на две группы, которым, соответственно, назначались АКТГ-гель или плацебо-гель. АКТГ вводился внутримышечно дважды в день: в течение 1-й недели в суточной дозе 40 ед., в течение 2-й — 20 ед. Контрольная группа получала аналогичные инъекции плацебо-геля. Был продемонстрирован положительный эффект АКТГ, проявляющийся в сокращении продолжительности и уменьшении выраженности обострения [57, 58]. Полученные данные привели к широкому признанию АКТГ как эффективного средства терапии обострения РС, а в 1978 г. FDA (Федеральное Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) одобрило применение АКТГ-геля (ActharGel) для лечения обострений РС [53]. Позднее Hoogstraten c соавт. в своих работах [29, 30] подтвердили эффективность АКТГ в лечении рецидивов РС, отметив, однако, что эффект сохранялся не более 6 мес [30].

В последующем представление о том, что противорецидивная эффективность АКТГ обусловлена его кортикотропным действием и регулирующим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, привело к переключению внимания клиницистов на возможности системных кортикостероидов (КС) [1, 43, 66], и с 1980-х годов терапевтические предпочтения смещаются в сторону более широкого использования метилпреднизолона для купирования рецидивов РС. Было проведено несколько сравнительных исследований эффектов метилпреднизолона и АКТГ, являвшегося в те годы «золотым стандартом» фармакотерапии обострений РС [1, 41, 66]. Также проводились плацебо-контролируемые исследования [8, 45]. Надо заметить, что эти исследования по своему уровню значительно уступали работам A. Rose и соавт. [57, 58]. Тем не менее, относительная простота применения, доступность, невысокая стоимость и нередко наблюдаемый быстрый противовоспалительный эффект способствовали закреплению за кортикостероидами заслуженной лидирующей позиции в лечении об­острений РС [24, 54].

Дозы внутривенного метилпреднизолона, используемые в этих исследованиях, различны и составляют 15-40 мг/кг и 500-1000 мг в сутки [7, 20, 41, 66]. Оказавшиеся неэффективными низкие дозы считаются неадекватными для лечения обострений заболевания и не рекомендованы к применению [7]. Дозировки от 500 до 1000 мг в сутки получили широкое распространение и являются предпочтительными для фармакологической коррекции рецидивов РС [11].

Представления о необходимой и достаточной длительности терапии обострения также изменялись в ходе исследований и по мере накопления опыта практического применения системных кортикостероидов. В итоге был достигнут определенный консенсус по этому вопросу, хотя этот процесс был длительным. Так, если в период 1960-1980-х годов в европейских и американских научно-медицинских центрах было обычной практикой продолжать лечение вплоть до 35 дней [3, 7, 55], позднее стали проводить короткие курсы — от 3 до 7 дней. Короткие схемы были признаны оптимальными [7, 11, 24, 43, 54, 66].

Сравнительная эффективность дексаметазона и метилпреднизолона для лечения обострений РС изучена в единственном двойном слепом исследовании с участием 31 пациента [36]. Дексаметазон и высокие дозы метилпреднизолона продемонстрировали равную эффективность в сокращении времени обострения и достижении клинической ремиссии, тогда как низкие дозы метилпреднизолона были неэффективны. Полученные данные не повлекли за собой более масштабных клинических исследований, и на сегодняшний день применение дексаметазона для лечения обострений РС следует рассматривать как эмпирическое.

В 1990-е г. появляется интерес к пероральному назначения высоких доз метилпреднизолона для лечения рецидива РС. В ходе нескольких исследований было установлено, что эффективность этого способа введения сопоставима с результатами внутривенных инфузий метилпреднизолона [6, 43, 62]. Финансовые и другие практические преимущества перорального назначения препаратов по сравнению с парентеральным очевидны [24]. В то же время клиницисты в реальной практике отмечают неудовлетворительную приверженность пероральной терапии в связи с худшей переносимостью метилпреднизолона при приеме внутрь. Это не может не отразиться на сравнительной эффективности лечения, поэтому большинство неврологов предпочитают назначать метилпреднизолон внутривенно. Следует также подчеркнуть, что FDA, одобрившее внутривенное введение метипреднизолона для лечения обострений РС, еще с 1979 г. до настоящего времени не приняло положительного решения о пероральном способе введения препарата.

Предполагаемые механизмы действия АКТГ и глюкокортикостероидов при лечении обострений РС

Благодаря своим противовоспалительным и иммуносупрессивным свойствам КС используются на протяжении последних нескольких десятилетий в качестве стандартной терапии в лечении многочисленных аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, васкулиты, миастению, ревматоидный артрит и РС [15, 25]. Эффекты КС зависят от длительности применения и являются дозозависимыми [25]. 90-95% инъекционно введенных KC связываются с белками плазмы, преимущественно с глобулинами и альбумином. Период полувыведения КС составляет от 60 до 90 мин, а продолжительность действия часто превышает 24 ч [2]. Как и эндогенный кортизон, КС метаболизируются в печени. Их биологические эффекты проявляются в различных тканях, органах и системах, включая иммунную и нервную, что применительно к РС наиболее значимо. На клеточном уровне выделяют как минимум 3 компонента фармакодинамики КС [24]: 1) немедленное (секунды) неспецифическое действие высоких доз КС на клеточную мембрану [15, 25]; 2) быстрое (минуты) специфическое действие КС, связанное с активацией глюкокoртикоидных рецепторов [48], широко распространенных в ЦНС и клетках периферических тканей. Эти рецепторы представлены на мембранах лимфоцитов, тромбоцитов, тучных клеток астроцитов, эндотелиоцитов, клеток эпидермиса и дермы, экзокринных и эндокринных желез; 3) отсроченные геномные эффекты, опосредованные цитозольными рецепторами с вовлечением внутриклеточного сигнального каскада и заключающиеся в угнетении транскрипции генов многочисленных провоспалительных медиаторов [2, 13].

Из множества фармакологических эффектов КС особое значение при РС имеет подавление миграции иммуноцитов через биологические мембраны, прежде всего через ГЭБ [73]. В 1996 г. [59] было показано, что КС успешно устраняют патологически повышенную проницаемость барьера у больных РС в фазе обострения [59]. При использовании системных КС в лечении рецидивов РС было показано, что препараты воздействуют на провоспалительную субстанцию NF&kgr;B [54]. КС восстанавливают функцию ГЭБ и нормализуют (стабилизируют, уменьшают) его проницаемость для молекул воды, белков и клеток. По этой причине МРТ головного мозга, выполненная в первый месяц после системного назначения КС, в большинстве случаев демонстрирует отсутствие накопления контрастного вещества в очагах [11, 24].

Эффективность АКТГ в лечении обострений РС ранее связывали исключительно с кортикотропной активностью препарата, т.е. способностью стимулировать выработку эндогенных глюкокортикоидов. Однако работы 1990-2000-х годов, изучающие механизмы действия АКТГ, а также клинические исследования и эмпирические наблюдения при лечении некоторых заболеваний подвергли сомнениям это упрощенное представление. Так, например, известно, что в лекарственной терапии нефротического синдрома в рамках мембранозного нефрита, опсоклонус-миоклонус синдрома (энцефалопатии Кинсбурна) и инфантильных спазмов применение системных КС часто неэффективно, тогда как АКТГ демонстрирует выраженное положительное терапевтическое действие [4, 12, 52, 65]. Если бы кортикотропный эффект был действительно единственным механизмом действия АКТГ, было бы естественно ожидать положительных результатов от применения экзогенных КС, чего не наблюдается. Таким образом, только лишь прямое стероидогенное действие АКТГ не может объяснить его эффективность в лечении указанных состояний, резистентных к эффектам системных КС.

Не так давно было показано, что АКТГ имеет прямое противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, осуществляемое посредством активации центральных и периферических меланокортиновых рецепторов [4, 17, 18]. АКТГ является агонистом меланокортина и имеет высокую аффинность ко всем 5 известным классам рецепторов меланокортина (melanocortin receptors — MCR), из которых лишь рецепторы второго класса MC2R представлены в коре надпочечников и действительно участвуют в стероидогенезе [17, 18]. MC1R экспрессирован на кожных меланоцитах, клетках эпителия кожи, моноцитах, нейтрофилах, лимфоцитах, подоцитах, нейронах периакведуктального серого вещества ЦНС, а также в эндотелиальных клетках микрососудов, астроцитах и шванновских клетках. MC2R, как уже упоминалось, присутствует в надпочечниках, а также представлен на остеобластах и клетках эпидермиса. MC3R и MC4R выявлены в клетках микроглии ЦНС; MC3R располагается в основном в клетках гипоталамуса и лимбической системы, тогда как MC4R является более широко распространенным рецептором ЦНС, с выраженным представительством в коре головного мозга, таламусе, гипоталамусе, стволе мозга, спинном мозге и астроцитах. MC5R широко представлен в организме и экспрессируется на клетках экзокринных желез и лимфоцитах [4, 18].

Система меланокортиновых рецепторов имеет множество регуляторных функций в организме. Есть данные о ее участии в обмене мелатонина, регуляции синтеза глюкокортикоидов, осуществлении контроля мотиваций и расхода энергии, модулировании половой функции, поведенческих реакций, внимания, памяти и способности к обучению [4, 18]. Особенно важным для РС представляется ее участие в нейропротекции, иммунной модуляции и регуляторных противовоспалительных реакциях [4, 17, 18]. Эти данные формируют новый взгляд на «старый» препарат АКТГ и делают целесообразным дальнейшее изучение его патофизиологических и клинических эффектов.

Следует подчеркнуть, что упомянутые выше сравнительные клинические исследования с использованием системных КС и АКТГ не выявили четких различий в степени эффективности сравниваемых препаратов в лечении рецидива РС [1, 66]. Вместе с тем известны случаи обострений, резистентных к лечению стероидами, но чувствительных к АКТГ [9, 11, 63]. Кроме того, представляется немаловажным, что встречаются пациенты с непереносимостью стероидов вследствие тяжелых психических и соматических побочных эффектов, включая стероидогенный психоз, стероидный диабет, токсический гепатит и др. Было показано, что эта категория пациентов переносят лечение препаратом АКТГ значительно лучше [9, 10, 11].

Значительные трудности возникают при необходимости лечения обострений РС у больных с сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, сахарный диабет или остеопороз [21, 22, 27, 39, 61, 69, 75]. Известно, например, что применение высоких доз КС приводит к снижению уровней эстрогенов, тестостерона и андрогенов, к угнетению желудочно-кишечной абсорбции кальция и активизации его почечной экскреции, а также к повышению продукции паратгормона, что приводит к чрезмерной активации остеокластов и резорбции костной ткани [61, 72, 74, 75]. Потенциальные остеопротективные свойства АКТГ, выявленные в экспериментальных работах M. Zaidi и соавт. [74], могут оказаться полезными для больных РС с сопутствующим остеопорозом. Кроме того, АКТГ может быть оптимальным выбором для пациентов с РС и некоторыми коморбидными аутоиммунными состояниями, включая сахарный диабет, тиреоидит, псориаз и васкулит [10].

Таким образом, эффекты АКТГ, опосредуемые системoй меланокортиновых рецепторов различных классов, вероятно, представляют собой независимый от КС (продукцию которых АКТГ тем не менее также стимулирует) путь модуляции иммунного ответа, что может объяснять различия в эффективности АКТГ и КС при лечении различных состояний, в том числе стероид-резистентных рецидивов РС [11]. Несмотря на большой объем доклинических данных по АКТГ и системным КС, многие вопросы пока остаются открытыми, в частности, как конкретно происходит регуляция иммунных реакций. Для дальнейшего изучения иммуномодулирующих эффектов этих препаратов и более точного определения их роли и относительной безопасности в лечении РС, в том числе на фоне коморбидных состояний, необходимо проведение новых клинических исследований.

Лечение резистентных к стероидам обострений PC

C начала широкого использования АКТГ и системных КС для лечения обострений РС была выявлена проблема исходной или формирующейся в отдельных случаях резистентности к терапии. В разное время в числе альтернативных методов для разрешения подобных ситуаций предлагалось использовать плазмаферез [32, 33, 70, 71], циклофосфамид [5, 26, 70], препараты внутривенных иммуноглобулинов [46, 56, 64, 67, 68] и натализумаб [47]. Однако в соответствии с результатами контролируемых клинических исследований только применение плазмафереза получило достаточное подтверждение эффективности при резистентных к КС обострениях.

В крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании H. Weiner и соавт. [70] была изучена роль 8-недельного курса, состоящего из 11 процедур плазмафереза, в лечении об­острений РС. 116 пациентов были рандомизированы на две группы: мнимого и истинного плазмафереза, в дополнении к чему обе группы получали идентичные дозы АКТГ внутримышечно и циклофосфамида внутрь. Было показано, что в группе истинного плазмафереза наблюдалось значительное улучшение в клиническом течении рецидива и более быстрое восстановление неврологических функций по сравнению с группой мнимого плазмафереза.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности плазмафереза в лечении пациентов со стероид-резистентным обострением демиелинизирующего процесса B. Weinshenker и соавт. [71], свидетельствуют об эффективности плазмафереза у этой категории больных. В этом исследовании пациенты с РС и другими острыми воспалительными демиелинизирующими состояниями, включая оптиконейромиелит, неврит зрительного нерва и острый миелит, были рандомизированы либо в группу плазмафереза, либо в группу мнимого плазмафереза с проведением 7 процедур, назначаемых через день в течение 2 нед. Из 19 больных, получивших курсы плазмафереза, 10 продемонстрировали умеренное или значительное улучшение, тогда как из 17 больных, получивших мнимое лечение, лишь у 1 пациента была выявлена слабая положительная динамика в клиническом течении обострения.

В последующeм ретроспективном исследовании M. Keegan и соавт. [32] проанализировано 59 случаев стероидрезистентных демиелинизирующих состояний, в лечении которых использовался плазмаферез. Несколько признаков, включая пол (мужской), а также начало лечения не позднее 60 дней от начала обострения — коррелировали с эффективностью. Полученные данные могут быть использованы как прогностические факторы при назначении терапии. Авторы позднее [33] сопоставили патоморфологические варианты демиелинизации [38] с положительным эффектом плазмафереза. Было показано, что большинство больных, в лечении которых плазмаферез был эффективен, имели определенный тип демиелинизации — второй тип в соответствии с классификацией C. Lucchinetti и соавт. [38], с наличием антител и активацией комплемента, в то время как плазмаферез-резистентные случаи характе­ризо­вaлиcь преобладанием Т-лимфоцитapно-макрофа­гальной демиелинизации (первый тип) или дистальной олигодендроглиопатии (третий тип). Эти данные отчасти объясняют возможный механизм действия плазмафереза, предположительно заключающийся в элиминации провоспалительных медиаторов из плазмы, что обеспечивает эффективность этого метода в отдельных случаях РС. Вместе с тем не следует забывать, что плазмаферез является «неселективной» процедурой, и наряду с провоспалительными удаляет противовоспалительные молекулы (цитокины, трофические факторы и др.). По данным приведенных выше исследований процедуры плазмафереза при тяжелых обострениях, как правило, безопасны и удовлетворительно переносятся больными. В большинстве случаев процесс технически осуществляется с применением периферического внутривенного доступа, и лишь некоторые случаи нуждаются в установке центрального катетера.

Потенциальная роль внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в лечении рецидивов РС нуждается, по-видимому, в дальнейшем уточнении. Несмотря на существование многочисленных клинических наблюдений, указывающих на возможное благотворное влияние внутривенных иммуноглобулинов на течение обострений, большинство опубликованных результатов контpолируемых клинических исследований не представляют четких данных, подтверждающих эти факты. Отчасти эта проблема может быть обусловлена тем, что, как правило, ВВИГ назначаются после предварительного безуспешного лечения системными кортикостероидами, следовательно, возможные остроченные эффекты стероидов могут перекрывать «чистый» эффект внутривенных иммуноглобулинов.

Результаты большого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования J. Noseworthy и соавт. [46] показывают, что применение ВВИГ не влияет на восстановление зрительного нерва после обострения ретробульбарного неврита. Тем не менее открытое (неконтролируемое) исследование А. Tselis и соавт. [67] показало, что некоторые случаи стероидрезистентных невритов зрительного нерва могут успешно лечиться назначением иммуноглобулина сначала в дозе 0,4 мг/кг/сут в течение 5 дней, а затем ежемесячно по 400 мг внутривенно в течение последующих 5 мес. Причем эффект — с позиции улучшения остроты зрения через 1 год — был значительно выше, чем у пациентов, получавших только системные КС. Другие исследования не показали подобных положительных результатов при назначении ВВИГ одновременно с системными стероидами или сразу после их отмены [64, 68].

Исследования эффективности иммунодепрессантов, в частности циклофосфамида, не продемонстрировали данных, позволяющих рекомендовать их использование в лечении обострений РС [5, 26, 70].

Известная активность натализумаба на уровне ГЭБ, проявляющаяся в значительном снижении проницаемости барьера для Т-лимфоцитов, легла в основу применения этого высокоэффективного современного иммуномодулятора для терапии рецидивов РС. К сожалению, в этом исследовании не было выявлено эффективности натализумаба в купировании обострений [47].

Таким образом, исходя из принципов доказательной медицины, только три схемы лечения об­острений РС — системными КС-АКТГ и плазмаферезом — отвечают современным требованиям.

Выводы и практические рекомендации

Адекватная и своевременная диагностика рецидивов РС представляет чрезвычайно важную клиническую задачу. В то время как легкие обострения, проявляющиеся преимущественно сенсорными расстройствами, могут не требовать медикаментозного лечения, при умеренных и тяжелых обострениях, которые протекают с функционально значимыми и потенциально инвалидизирующими симптомами, лечение следует начинать как можно раньше, с использованием системных КС или АКТГ.

Следует отметить, что до настоящего времени нет консенсуса относительно того, насколько поздно можно инициировать лечение стероидами, чтобы терапия оказалась достаточно эффективной. Несмотря на отсутствие прямых доказательств, считается общепринятым, что лечение лучше всего начинать как можно раньше — в течение недели от момента появления симптомов обострения. Вместе с тем было показано, что лечение рецидива может быть успешным даже в том случае, если оно начато спустя 1-2 мес после манифестации обострения [11, 24]. Кроме того, нет единого мнения относительно минимальной эффективной дозы и наилучшего способа введения системных КС [11].

Согласно общепринятым требованиям в многочисленных клинических исследованиях в области РС, целесообразно выполнять следующие рекомендации при подозрении на обострение [11, 24]: 1) oбследовать пациента с подозрением на обострение в течение недели с момента появления новых или ухудшения ранее существовавших симптомов; 2) исключить псевдообострение, т.е. усиление неврологических симптомов на фоне интеркуррентной инфекции, повышения температуры тела, метаболических сдвигов, экстремальных факторов окружающей среды; 3) при подтверждении обострения начинать лечение в течение 1-2 дней; 4) в качестве препарата первой линии использовать метилпреднизолон в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно, в течение 3-5 дней; более длительные курсы не показали практических преимуществ [11, 24]; 5) после внутривенного курса по усмотрению врача можно дополнительно назначить метилпреднизолон или преднизолон внутрь в нисходящих дозах, начиная с 1 мг/кг в сутки, с отменой в течение 1-3 нед, однако это не является обязательным [11, 24]. Кроме того, высокие дозы метилпреднизолонa в таблетках могут быть назначены как альтернатива внутривенному введению [24].

При рецидивах резистентных к лечению стероидами или в случае индивидуальной непереносимости системных КС может быть предложен препарат второй линии — АКТГ [4, 9, 11]. Следует отметить, что эффекты больших доз КС могут быть отсроченными, поэтому целесообразно наблюдение в течение 2-3 нед после последней высокой дозы метилпреднизолона, и только в случае отсутствия отсроченного положительного эффекта может быть рекомендован АКТГ [9, 11]. Такую схему можно считать обоснованной, поскольку пациенты, проявившиe резистентность к КС или их плохую переносимость, демонстрировали положительную клиническую динамику, а также меньшую частоту и выраженность нежелательных побочных реакций при переходе на АКТГ [9].

Пациентам с тяжелыми симптомами обострения, не отвечающим на лечение системными кортикостероидами или АКТГ, в соответствии с рекоммендациями FDA следует назначать плазмаферез как эффективный способ терапии стероидрезистентных обострений [19].

Лечение рассеянного склероза Дексаметазоном

Приём гормонов при рассеянном склерозе способствует снятию обострения болезни и улучшению самочувствия. Дексаметазон при рассеянном склерозе – оптимальный вариант для купирования острого состояния. Средство относится к группе глюкокортикоидов и является синтетическим аналогом естественного гормона, вырабатываемого надпочечниками.

Свойства

При рассеянном склерозе разрушается нервная оболочка. Болезнь сопровождается медленной передачей нервных импульсов, поражением различных отделов спинного мозга, слабостью и онемением различных участков тела. Гормон Дексаметазон при склерозе снижает симптоматику недуга. Прием гормона подавляет высвобождение липотропина и АТКГ, что способствует улучшению состояния при склерозе. Препарат высвобождает арахидоновую кислоту и оказывает благоприятное действие на весь организм больного склерозом.

Препарат усиливает защитную функцию организма при аутоиммунных нарушениях и склерозе, поскольку гормон принимает участие в деятельности всей сердечно-сосудистой системы. Рассеянный склероз не излечим, однако гормоны пульс-терапии устраняют острые проявления болезни. В лечении также используются Преднизолон, Метилпреднизолон, Метипред.

В организме человека Дексаметазон:

• усиливает чувствительность рецепторов;
• действует на тучные клетки;
• взаимодействует с цитоплазматическими рецепторами;
• оказывает десенбилизирующее воздействие;
• умерено снимает воспалительный процесс.

Дексаметазон при РС помогает улучшить память, индуцирует образование белков, стимулирует деятельность всей центральной нервной системы. Препарат проникает в клеточное ядро и стимулирует ее работу. В организме больного рассеянным склерозом Дексаметазон усиливает действие эритроцитов и понижает число эозинофилов и лимфоцитов.

Применение

Схема лечения рассеянного склероза Дексаметазоном назначается врачом индивидуально . Кортикостероид вводится внутривенно. Рекомендованная доза при склерозе для взрослого человека составляет 0,75-9 мг в течение дня. Начальная доза может быть высокой, после чего она снижается. Максимальная суточная дозировка при терапии склероза не должна превышать 15 мг Дексаметазона в день.

При рассеянном склерозе колоть Дексаметазон следует по назначенной врачом схеме. Глюкокортикоид вводится медленно в кровоток и начинает действовать в человеческом организме спустя 5-10 минут. Прием р-ра для инъекций Дексаметазона рекомендован в комплексе с растворимыми стероидами пролонгированного действия. Кортикостероиды не следует вводить в нестабильные суставы и межмышечные сумки.

Противопоказания

Препарат не применяется при:

• грибковых инфекциях кожи;
• воспалении роговицы4
• индивидуальной непереносимости.

При наличии противопоказаний следует воздержаться от применения Дексаметазона в лечении рассеянного склероза. Необходима консультация компетентного врача, который поведает о дальнейшей целесообразности использования Дексаметазона при заболевании.

Побочные реакции

Применение гормона Дексаметазона при обострении склероза в некоторых случаях связано с развитием нежелательных реакций.

Могут возникнуть:

• тромбоэмболия;
• анафилактическая реакция;
• головная боль;
• судороги;
• бессонница;
• сердечная недостаточность;
• брадикардия;
• кожная сыпь.

В целом, препарат помогает бороться с рассеянным склерозом и хорошо снимает симптоматику болезни. Обострение склероза исчезает в течение первой недели лечения Дексаметазоном в комплексе с другими средствами. На протяжении купирования обострения склероза важно снизить риск передозировки Дексаметазона. Лечение склероза Дексаметазоном, чаще всего, проходит без осложнений.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/dexamethasone__36873
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5db6dfe2-5236-4cd7-86de-d6f534373dd4&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Источник https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2013/10/031997-729820131031

Источник https://pillsman.org/25725-deksametazon-pri-rasseyannom-skleroze.html

Источник