Мукополисахаридоз лечение в германии

Мукополисахаридоз

Мукополисахаридозы (сокр. МПС) — это группа наследственных метаболических заболеваний, вызванных отсутствием или неисправностью определенных ферментов, необходимых организму для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами, — длинных цепочек сахаров (углеводов) в каждой из наших клеток. Эти клетки помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкости, которая смазывает суставы.

Больные мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на белки и более простые молекулы, либо производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны накапливаются в клетках крови, головном и спинном мозге, а также в соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и, в большинстве случаев, на умственное развитие. Симптомы могут быть похожими или различаться для разных типов расстройства.

Мукополисахаридозы классифицируются в рамках более широкой группы заболеваний, называемых лизосомными болезнями накопления. Это заболевания, при которых большое количество молекул, которые обычно распадаются на более мелкие части во внутриклеточных компартментах, называемых лизосомами, накапливаются в вредных количествах в клетках и тканях организма, особенно в лизосомах. Основная функция лизосом — переваривать нефункциональные клетки и другие материалы (включая бактерии и клеточный мусор).

Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании в дополнение к более мелким углеводам, называемым сахарами, накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). Больные муколипидозом могут иметь общие клинические особенности, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), однако эти болезни разные.

Признаки и симптомы

Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но разную степень тяжести. Эти особенности могут быть или не быть очевидными при рождении, но прогрессируют по мере того, как накопление гликозаминогликанов влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Возраст возникновения симптомов широко варьируется.

Неврологические симптомы и осложнения могут включать повреждение нейронов (специализированных нервных клеток, отправляющих и принимающих сигналы по всему телу). Боль и нарушение двигательной функции (способность начинать движение мышц и управлять ими) могут быть результатом сдавления нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе. Периферическая нервная система соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, а также с другими органами, мышцами и тканями по всему телу. Больные МПС могут иметь нормальный интеллект или иметь глубокую умственную отсталость, задержку в развитии или серьезные поведенческие проблемы. Многие люди имеют проблемы с гиперактивностью, депрессией, нарушением речи и слуха. Гидроцефалия, чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге, которое может вызвать повышение внутричерепного давления, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах.

Физические симптомы обычно включают грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы и увеличенный рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость), аномальный размер и/или форму костей (дисплазия) и другие скелетные неровности, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи, недержание мочи и чрезмерное оволосение тела. Короткие и часто похожие на когти руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивных болезней легких и обструктивное апноэ во сне. Многие больные также страдают сердечными заболеваниями, часто увеличением или поражением сердечных клапанов. У людей с МПС также значительно сокращается продолжительность жизни.

Типы мукополисахаридозов

Было идентифицировано семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства людей наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и/или умственных функций.

МПС I типа исторически подразделяется на три широкие группы в зависимости от степени тяжести симптомов — Гурлера, Гурлера-Шейе и Шейе (в порядке убывания степени тяжести). (Синдром Шейе ранее был известен как МПС V типа, прежде чем его включили в МПС I типа.) Мукополисахаридоз I типа можно рассматривать как непрерывный спектр заболеваний, с наиболее сильно пораженными больными на одном конце и менее серьезно пораженными (ослабленными) на другом, и между ними широкий спектр различных степеней тяжести. У всех людей с МПС I отсутствует или недостаточный уровень фермента альфа-L-идуронидазы, который необходим для расщепления гликлозаминогликанов.

Дети с МПС l часто не проявляют никаких симптомов при рождении, но у них развиваются осложнения после первого года жизни. Неврологические симптомы могут включать гидроцефалию (избыточное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге), увеличенную голову и помутнение роговицы по мере взросления ребенка. Другие распространенные неврологические осложнения могут включать нарушение зрения и потерю зрения, синдром запястного канала или другое сдавление нерва, а также ограничение подвижности суставов.

• Дети с менее тяжелыми формами МПС l могут иметь нормальный интеллект или легкие или умеренные умственные нарушения или трудности в обучении. У некоторых детей могут быть проблемы с психикой. В подростковом возрасте могут развиться респираторные проблемы, апноэ во сне и болезни сердца. Люди с наименее тяжелой формой МПС могут дожить до взрослого возраста, тогда как другие люди в этом спектре могут дожить до позднего подросткового возраста или до 20 лет.
• При наиболее тяжелой форме МПС I (синдром Гурлера) задержка развития проявляется к концу первого года жизни. Дети обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующее снижение умственных способностей и потеря физических навыков. Язык может быть ограничен из-за потери слуха. Физические симптомы включают замедление роста до конца первого года жизни, низкий рост, множественные аномалии скелета, грыжи, отчетливые черты лица и увеличенные органы. Некоторых детей может быть трудно кормить. Дети с тяжелым МПС I часто умирают в возрасте до 10 лет из-за обструктивного заболевания дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.

МПС II типа (также называемый синдромом Хантера) вызывается недостатком фермента идуронат-2-сульфатазы (который расщепляет гликозаминогликаны, гепаринсульфат и дерматансульфат внутри клеток). Хотя когда-то он был разделен на две группы в зависимости от тяжести симптомов, Мукополисахаридоз II типа также считается непрерывным спектром заболеваний. МПС II — единственный мукополисахаридоз, при котором только мать может передать дефектный ген сыну (так называемое X-сцепленное рецессивное наследование). Заболевание встречается почти исключительно у молодых мужчин, хотя сообщалось о случаях заболевания у женщин.

• Дети с более тяжелой формой МПС II типа имеют многие общие неврологические и физические особенности, связанные с тяжелым МПС I тиа, но с более легкими симптомами. Заболевание обычно начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Снижение развития обычно наблюдается в возрасте от 18 до 36 месяцев, за которым следует прогрессирующая потеря навыков. Другие неврологические симптомы могут включать повышение внутричерепного давления, жесткость суставов, дегенерацию сетчатки и прогрессирующую потерю слуха. Беловатые поражения кожи могут быть обнаружены на плечах, спине и верхних конечностях. Смерть обычно наступает в возрасте 15 лет от заболеваний верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности.
• Детям с менее тяжелой формой МПС II часто ставят диагноз во втором десятилетии жизни. Интеллект и социальное развитие не затронуты. Физические недостатки у этих детей менее очевидны и прогрессируют гораздо медленнее, а проблемы со скелетом могут быть менее серьезными. Лица с менее тяжелым МПС II могут дожить до 50 лет или старше, хотя респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти.

МПС III типа (также называемый синдромом Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами, которые включают прогрессирующую деменцию, агрессивное поведение, гиперактивность, эпилепсию, некоторую глухоту и потерю зрения, а также неспособность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз III типа по-разному влияет на детей и у одних детей прогрессирует быстрее, чем у других. Раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько задерживаться. У больных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и частично или полностью потеря слуха. Эти дети, как правило, сначала теряют выученные слова, а затем теряют двигательную функцию. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них к 10 годам не могут ходить.

Ожидаемая продолжительность жизни больных с МПС III типа чрезвычайно разнообразна. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые доживают до 20-30 лет.

Существует четыре различных подтипа мукополисахаридоза III типа, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Между этими четырьмя типами клинических различий мало, но симптомы кажутся наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А.

• МПС IIIA вызывается отсутствующим или измененным ферментом гепаран N- сульфатазой.
• МПС IIIB вызывается отсутствием или недостатком фермента альфа- N- ацетилглюкозаминидазы.
• МПС IIIC возникает в результате отсутствия или изменения фермента ацетил-КоА: альфа-глюкозаминидацетилтрансферазы
• МПС IIID вызывается отсутствием или дефицитом фермента N- ацетилглюкозамин-6-сульфата.

МПС IV типа (также называемый синдромом Моркио) имеет два подтипа, которые возникают из-за отсутствия или недостатка ферментов N- ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (тип A) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но менее выражены при МПС IVB типе. Начинается в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают в себя сжатие спинного нерва и нервного корешка в результате экстремальных, прогрессивных изменений скелета, а также потерю слуха и помутнение роговицы.

Физический рост замедляется и часто останавливается в возрасте 8 лет. Среди множества аномалий скелета, наблюдаемых у людей с синдромом Моркио, кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка) и хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков может спасти жизнь ребенку. Другие изменения скелета включают выступающую грудину, изогнутый позвоночник из стороны в сторону и назад вперед, а также деформацию коленного сустава (когда колени наклоняются и касаются друг друга). Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой МПС IV типа могут жить не больше 20-30 лет.

МПС VI типа (также называемый синдромом Марото-Лами) вызывается недостаточным ферментом N- ацетилгалактозамин-4-сульфатазой. МПС VI типа имеет различные тяжелые симптомы. Хотя у детей обычно нормальное интеллектуальное развитие, у них есть много общих физических симптомов, обнаруживаемых при тяжелом мукополисахаридозе I типа. В дополнение ко многим неврологическим осложнениям, наблюдаемым при других расстройствах МПС, у людей с МПС VI типа наблюдается утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, окружающей и защищает головной и спинной мозг), что может привести к глухоте. Проблемы с глазами включают помутнение роговицы, глаукому (группа заболеваний, повреждающих зрительный нерв), отек зрительного нерва или диска и дегенерацию зрительного нерва.

Рост вначале у детей нормальный, но внезапно прекращается к 8 годам. Скелетные изменения прогрессируют, и это ограничивает движения. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями в той или иной форме, как правило, с дисфункцией клапана.

МПС VII типа (также называемый синдромом Слая) — одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме МПС VII типа вызывает водянку плода, при которой в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость в этих случаях обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с МПС VII типа страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, гидроцефалию, защемление нерва, некоторую потерю зрения, скованность суставов и ограничение движений. Помимо проблем со скелетом, у некоторых людей в первые годы жизни могут быть повторные приступы пневмонии. Большинство детей с МПС VII типа доживают до подросткового или юношеского возраста.

МПС IX типа возникает в результате дефицита гиалуронидазы. Это крайне редкий тип мукополисахаридоза. Движение и интеллект не затронуты. Симптомы включают узелковые образования мягких тканей, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека тканевых масс и болью, которая спонтанно прекращается в течение 3 дней. Другие признаки включают легкие изменения лица, низкий рост, множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей, наблюдаемую при рентгенографии таза.

Причины и факторы риска

Все МПС расстройства возникают в результате дефицита или нарушения работы определенного лизосомального фермента, необходимого для расщепления дерматансульфата, гепарансульфата или кератансульфата, по отдельности или вместе. Неспособность расщепить эти мукополисахариды приводит к их накоплению в клетках, тканях и органах по всему телу. Все эти расстройства наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (МПС 2 типа), который является X-сцепленным рецессивным заболеванием.

Генетические заболевания определяются аномальными изменениями в гене фермента для каждого заболевания, одно из которых передается от отца, а другое — от матери. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, родить больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.

Х-сцепленные рецессивные генетические нарушения — состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме. У женщин две X-хромосомы, но одна из X-хромосом «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщина, у которой есть аномальный ген на одной из ее Х-хромосом, является носительницей этого расстройства. Женщины-носительницы обычно не проявляют симптомов заболевания, поскольку обычно это Х-хромосома с аномальным геном отключена. У мужчин есть одна Х-хромосома, и если они унаследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется болезнь. Мужчины с Х-сцепленными расстройствами передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носительницами. Мужчины не могут передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, поскольку мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей Х-хромосомы мужскому потомству.

Затронутые группы населения

Распространенность всех форм мукополисахаридоза оценивается в 1 случай на 25 000 рождений. Однако в связи с тем, что мукополисахаридозы, особенно легкие формы заболеваний, часто остаются нераспознанными, эти заболевания недодиагностированы или диагностируются неправильно, что затрудняет определение их истинной частоты среди населения в целом.

Оценки для конкретных типов мукополисахаридоза колеблются от: 1 на 100 000 для синдрома Гурлера; 1 на 500 000 для синдрома Шейе; 1 из 115 000 страдает синдромом Гурлера-Шейе; 1 из 70 000 синдромом Санфилиппо; 1 из 200 000 синдромом Моркио; и менее 1 из 250 000 человек синдромом Слая. Синдром Хантера встречается преимущественно у мужчин. В крайне редких случаях сообщалось о болезни женщин. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 из 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.

Выявлено более 40 различных лизосомных болезней накопления.

Диагностика

Клиническое обследование и тесты для выявления избыточного выведения мукополисахаридов с мочой — это первые шаги в диагностике болезни МПС. Для окончательного диагноза необходимы ферментные анализы (тестирование различных клеток или крови в культуре на дефицит фермента). Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, поражен ли плод этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям с семейным анамнезом МПС определить, несут ли они мутировавший ген, вызывающий расстройство.

Стандартные методы лечения

В настоящее время лекарства от этих расстройств не существует. Медицинская помощь направлена ​​на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Изменения в питании не предотвратят прогрессирование болезни.

Хирургическое вмешательство может помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у людей со значительным помутнением роговицы. Удаление миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Некоторым людям может потребоваться хирургическое введение эндотрахеальной трубки для облегчения дыхания.

Ферментно-заместительная терапия в настоящее время используется для лечения МПС I, МПС II, МПС IVA, МПС VI и МПС VII типов, а также тестируется при других расстройствах, связанных с мукополисахаридозами. Заместительная ферментная терапия включает внутривенное введение раствора, содержащего фермент, который отсутствует в организме. Он не лечит неврологические проявления заболевания, но доказал свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (ТПК) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические признаки, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические исходы могут быть разными. ТКМ и ТПК являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.

Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить подвижность.

Прогноз

Пациенты с синдромом Гурлера обычно умирают в возрасте 5-10 лет. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с синдромом Шейе может быть почти нормальной. Больные могут дожить до пятого или шестого десятилетия жизни и иметь здоровое потомство. Что касается пациентов с синдромами Хантера и Санфилиппо, смерть обычно наступает к моменту полового созревания. При классической форме синдрома Моркио люди также живут недолго, обычно смерть наступает в возрасте 20-40 лет. У пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами смерть обычно наступает в раннем взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).

Пациенты с синдромом Гурлера имеют неблагоприятный прогноз. Дети с этим заболеванием имеют значительные прогрессирующие физические и умственные недостатки. Смерть может наступить в позднем детстве, раннем подростковом или взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера).

Продолжительность жизни при ранней (тяжелой) форме — 10-20 лет; для поздней формы (легкая форма) — 20-60 лет.

— Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо).

Тяжелая заторможенность — важнейшая из клинических проблем. Пациенты могут иметь IQ ниже 50. Тяжелые случаи приводят к смерти до достижения пациентом возраста 20 лет.

— Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио).

Костные аномалии представляют серьезную проблему. Маленькие позвонки в верхней части шеи могут привести к повреждению спинного мозга, что может привести к параличу. Смерть может наступить в результате сердечных осложнений.

— Мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами).

Ожидаемая продолжительность жизни составляет от второго до третьего десятилетия жизни, при этом пациенты умирают от сердечной недостаточности. Пациенты могут умереть раньше от сердечных или неврологических осложнений, в зависимости от тяжести заболевания.

— Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая).

Сообщалось, что в легких случаях пациенты доживают до 19-20 лет. Ожидаемая продолжительность жизни снижается в результате частых инфекций верхних дыхательных путей, нейродегенеративных осложнений и аномалий желудочно-кишечного тракта.

Мукополисахаридоз: короткая жизнь с надеждой на будущее

В этом году исполняется ровно 100 лет с тех пор, как канадец Чарльз Хантер составил первое описание мукополисахаридоза, выявленного у двух братьев. Сегодня известно, что это не одно, а целая группа заболеваний, очень редких. В мире проживает примерно 1,5 тысячи таких пациентов, около 200 из них живут в России. MedAboutMe выяснял, что такое мукополисахаридоз и какова судьбы людей, больных этим заболеванием.

7 правил летних подгузников: чтобы попа не потела

Без забот и хлопот: как уберечь в жару нежную кожу ребёнка и свои нервы?

Мукополисахаридоз: ферменты и болезнь

Немалая часть нашего организма состоит из соединительной ткани. Ее клетки участвуют в формировании каркаса и наружного покрова всех органов тела. В некоторых их них соединительная ткань составляет до 90% от их массы. Это хрящи, кости, жир, фасции, синовиальная жидкость, которая плещется в суставах, лимфа, склера и радужка глаза, микроглия, окружающая нейроны и др.

Без преувеличения, главным элементом соединительной ткани можно считать протеогликаны. Это соединения, которые содержат белковое ядро и связанные с ним многочисленные и разнообразные гликозаминогликаны (ГАГ). В разных тканях — разные протеогликаны. Они образуются, живут 7-10 дней и распадаются под действием ферментов — лизосомных гидролаз. Последние расщепляют именно ГАГ, причем каждому виду гликозаминогликанов соответствует свой личный фермент. Процесс образования (анаболизма) протеогликанов и распада (катаболизма) идет постоянно.

Что произойдет, если нужного фермента не окажется? Нерасщепленные или частично разрушенные протеогликаны станут накапливаться, откладываясь в соединительных тканях, пронизывающих все наше тело. Так и развиваются мупоколисахаридозы — разновидность лизосомных болезней накопления.

Какие бывают мукополисахаридозы?

На сегодняшний день известно о 8 типах заболевания, причем некоторые из них представлены в нескольких разновидностях. Обычно это связано с тем, что дефицит одного фермента может быть вызван разными мутациями — и, как следствие, проявления этих мутаций и срок жизни больных тоже могут различаться.

• I тип объединяет три фенотипа: синдром Гурлер (МПС-IH), синдром Шейе (МПС-IS) и синдром Гурлер-Шейе (МПС-IH/S). Мутации, вызывающие синдром Гурлер и синдром Шейе, происходят в одном и том же гене. И иногда они развиваются одновременно. МПС I типа считается самой распространенной разновидностью болезни. Продолжительность жизни — от 6-10 (синдром Гурлер) до 30 лет (синдром Шейе).
• II тип — синдром Хантера (МПС-II). Это второй по частоте встречаемости вид мукополисахаридозов. Продолжительность жизни — 30-40 лет.
• III тип — синдром Санфилиппо, который подразделяется на 4 формы: A (МПС-III A), B (МПС-III B), C (МПС-III C) и D (МПС-III D). Это тоже разные мутации гена, который кодирует данный лизосомный фермент. Продолжительность жизни — до 20 лет.
• IV тип — синдром Моркио. Представлен двумя формами: A (МПС-IV A) и B (МПС-IV B). Продолжительность жизни — 20-35 лет.
• VI тип — синдром Марото-Лами (МПС-VI). Продолжительность жизни — 10-20 лет.
• VII тип — синдром Слая (МПС-VII).
• VIII тип — синдром Ди Ферранте (МПС-VIII) .
• XI тип — синдром дефицита гиалуронидазы, он же — синдром Натовича (МПС-IX).

Пятым типом раньше считался синдром Шейе.

Диагноз обычно ставят в детском возрасте.

МПС и генетика

Мукополисахаридоз — это генетическое заболевание. Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что мутация только на одной хромосомы из пары (а мы помним, что у человека 23 пары хромосом) не вызовет заболевания, потому что ген, расположенный на парной нормальной хромосоме будет исправно работать. Благодаря этому организм будет производить нужный фермент в требуемых количествах. А вот если человек получит на обеих хромосомах одинаковые мутации в области генов, кодирующих один и тот же лизосомный фермент — у него разовьется мукополисахаридоз. Чтобы такая ситуация сложилась, оба его родителя должны быть носителями бракованного гена. Такое совпадение случается очень редко — и поэтому мукополисахаридозы относятся к орфанным (редким) заболеваниям.

Из общего списка выбивается синдром Хантера (или Гунтера, в зависимости от перевода), МПС II типа. Именно это заболевание стало первым из открытых человечеством мукополисахаридозов. В отличие от генов, являющихся причиной других видов МПС, ген, вызывающий синдром Хантера, расположен на половой X-хромосоме. То есть его наследование сцеплено с полом, и болеют им в подавляющем большинстве случаев мальчики.

• При других видах МПС, если болен один родитель, а второй здоров, ребёнок получит одну хромосому с мутантным геном, а другую — такую же, но нормальную. Болезнь не разовьется.
• Но половые хромосомы Х и Y отличаются друг от друга. Мальчики получают Y-хромосому от отца и X-хромосому от матери. Если мать была обладателем хотя бы одной Х-хромосомы с мутантным геном (то есть даже сама не болела, была лишь носителем), и эта «неправильная» хромосома вошла в геном ребёнка, то второй здоровой хромосомы ей в пару нет. Такой мальчик заболевает.

«Люди-горгульи» и другие проявления болезни

Разные типы мукополисахаридоза имеют свои характерные особенности. Например, при МПС I, II и III типов развиваются тяжелые нарушения нервной системы, которые приводят к деменции (слабоумию). А есть и общие черты. Как мы помним, речь идет о заболеваниях, связанных с соединительной тканью. Поэтому неудивительно, что на их фоне развиваются тяжелые системные поражения костей, суставов, кожи.

При этом может меняться форма головы, а при некоторых типах МПС уже с детства формируется специфическая внешность: приплюснутая переносица и нос с крупными ноздрями, широко посаженные глаза, толстые губы и приоткрытый рот, в целом грубые выразительные черты лица. Подметив сходство лиц таких пациентов с горгульями — каменными изображениями мифических существ характерного облика, врачи дали название данному состоянию — гаргоилизм (от французского слова gargouille).

Сегодня выделяют два основных фенотипа (внешние проявления) мукополисахаридоза:

• Гурлер-подобный фенотип. В этом случае обычно развиваются деменция, гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки) и гаргоилизм.
• Моркио-подобный фенотип. У таких пациентов нормальный интеллект и не настолько выражены повреждения скелета и связок, как при Гурлер-подобном фенотипе.

Все пациенты с МПС также страдают от задержки роста (нанизм) и диспропорционального развития скелета, нарушений зрения (помутнение роговицы и др.), слуха (тугоухость), заболеваний сердца и сосудов (аритмии, гипертрофия миокарда, заболевания клапанов сердца), болезней дыхательной системы.

Лечение мукополисахаридозов

Специфическая терапия

Специфической называется терапия, мишенью которой являются непосредственные причины болезни. В данном случае это ферменты, которые не вырабатываются в достаточном количестве, и те нерасщепленные мукополисахариды, которые накапливаются и вызывают болезнь.

Только в середине прошлого века стали появляться препараты, позволяющие заменить недостающие ферменты. Сегодня производятся — и зарегистрированы в России — синтетические ферменты для трех типов МПС:

• МПС-I — Альдуразим (ларонидаза);
• МПС-II — Элапраза (идурсульфаза);
• МПС-VI — Наглазим (галсульфаза).

Недостаток Элапразы заключается в том, что она не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, то есть не попадает в мозг. В 2015 году СМИ сообщали о начале лечения 31-летнего пациента с синдромом Хантера новым препаратом AGT-182 — комбинацией идурсульфазы и специально разработанного для этого антитела. Предполагалось, что это позволит лекарству проникнуть в мозг. Результаты эксперимента пока не опубликованы.

Специфических лекарств для лечения других типов МПС в России пока нет. Только симптоматическая терапия, направленная на уменьшение проявлений болезни, дает возможность таким больным прожить отведенный им срок.

В 2014 году FDA одобрило препарат Вимизим (элосульфаза альфа), предназначенный для лечения МПС-IV А — разновидности синдрома Моркио. В России данный препарат не зарегистрирован.

Другой путь — субстратредуцирующая терапия, то есть угнетение выработки мукополисахаридов, избыток которых приводит к болезни. Пока такое лекарство разработано для МПС I, II и III типов (генистеин), но исследования проводились только на животных. В июне этого года ученые из Университета Манчестера сообщили о запуске проекта, в котором участвуют дети, больные МПС. Проект будет длиться год, и исследователи рассчитывают, что им удастся остановить разрушение центральной нервной системы при этом заболевании.

Трансплантация костного мозга

Ферментозаместительная терапия основана на введении экзогенных (то есть извне) синтетических ферментов. А трансплантация костного мозга (ТКМ) призвана заставить организм вырабатывать собственные, эндогенные ферменты при помощи пересаженных донорских стволовых клеток.

ТКМ — крайне сложная и очень дорогостоящая процедура. Она подходит далеко не всем пациентам и не со всеми типами МПС. Лучшие результаты были получены при пересадке костного мозга детям, страдающим МПС I типа, в возрасте 2 лет, то есть до того момента, пока поражение центральной нервной системы не стало слишком обширным. При попытках лечения методом ТКМ мукополисахаридозов II типа отмечается повышенная частота осложнений и летальность среди пациентов. Следует учитывать, что и сам процесс подбора неродственного донора возможен далеко не для всех пациентов.

Генная терапия

Одним из самых значимых направлений в области разработки методов лечения МПС является генная терапия при помощи вирусных векторов — кольцевых ДНК, способных переносить нужный ген и встраивать его в заданный участок хромосомы. И уже есть первые положительные результаты.

В июле этого года ученые из Университета Миннесоты рассказали, как закапали в нос экспериментальным мышам препарат, содержащий вирус с геном, кодирующим лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу — именно его так не хватает больным с МПС I типа. Введение препарата через нос позволило ему проникнуть через гематоэнцефалический барьер в мозг и защитить мозг от разрушительного действия накапливающихся мукополисахаридов. Теперь ученые ищут возможности повторить ту же самую процедуру с участием людей.

Мукополисахаридоз в России

С 2012 года мукополисахаридоз входит в список жизнеугрожающих орфанных заболеваний и подлежит лечению по программе «7 нозологий». Если быть точными, то в список вошли только те типы МПС, от которых есть лекарства и при этом они зарегистрированы в нашей стране, то есть: МПС-I, МПС-II и МПС-VI.

Сегодня в России, по данным общественных организаций, занимающихся проблемой МПС, проживает около 200 пациентов с мукополисахаридозом. А по данным компании Санофи, в 2017 году диагноз МПС имели 98 россиян, причем 88 из них — это дети. Сегодня лечение получают только 77 из них: 52 человека находятся на пожизненной ферментозаместительной терапии, а 25 — прошли трансплантацию костного мозга (при синдроме Гурлер эта операция может проводиться только в возрасте от 2 до 4 лет). Из-за высокой стоимости лекарств, которые следует вводить еженедельно, расходы на это заболевание лидируют в бюджетах, выделенных на лечение орфанных болезней.

Например, для лечения людей с синдромом Хантера необходим препарат Элапраза. Стоимость одного флакона колеблется от 100 до 200 тысяч рублей. Для лечения одного пациента еженедельно требуется 300-500 тысяч рублей. И это пожизненная терапия. Должна быть.

В последние годы закупкой препаратов для пациентов с МПС занимались региональные власти. Нежелание тратить огромные деньги на отдельных пациентов с редкими болезнями приводило к бесконечным задержкам поставки лекарств — а это немедленно ухудшало состояние больных. Но недавно, в июне стало известно, что финансирование закупок препаратов для лечения МПС с будущего, 2018 года будет производиться из федерального бюджета. Это дает надежду многим из нынешних пациентов дожить до того момента, когда их болезнь можно будет вылечить.

Источник https://medcentrls.ru/articles/raznoe/6555-mukopolisakharidoz.html

Источник https://medaboutme.ru/articles/mukopolisakharidoz_korotkaya_zhizn_s_nadezhdoy_na_budushchee/

Источник