К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов

К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов

Вирусные гепатиты (ВГ) в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему для всего человечества. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые

#11/02 Ключевые слова / keywords: Гастроэнтерология, Gastroenterology
2002-11-22 00:00
79800 прочтений

Вирусные гепатиты (ВГ) в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему для всего человечества. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место [1]. В настоящее время выделяют семь типов ВГ: А, В, С, D, Е, F, G. Недавно открыт вирус ТТV, передающийся при трансфузии и рассматривающийся как этиологический фактор гепатита ни А, ни Е. В настоящее время лабораторным путем можно обнаружить маркеры всех видов вирусов, за исключением возбудителя вирусного гепатита F. В большинстве регионов мира и Российской Федерации среди всех ВГ преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Эпидемия наркомании также привела к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [2, 3].

Целью нашей статьи является рассмотрение комплекса средств противовирусной терапии, применяющихся для лечения вирусных гепатитов на современном этапе.

В 70 — 80-е годы ХХ века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящий момент проводятся теоретические и клинические исследования следующих групп препаратов: интерфероны, противовирусные средства (аналоги нуклеозидов), индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, блокаторы кода вирусов — препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена (стратегическое направление терапии, имеющее большие перспективы в будущем) [1].

Интерфероны

Наиболее эффективными в лечении ВГ препаратами в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом — активацией клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК) и обладающие иммуномодулирующим эффектом — способностью усиливать экспрессию антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличивать активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров [4]. ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса и оказывающему преимущественно противовирусный эффект, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и один подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует три иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются; фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека, и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (роферон-А), ИФН-α-2b (интрон-А), ИФН-α-2с (бероферон). Коммерческое название препарата лимфобластоидного ИФН-α — веллферон, а человеческого лейкоцитарного интерферона — реаферон (Россия). Кроме того, совсем недавно в клинической практике начали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов пегасис и пегинтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кDa, пегинтрон — препарат ИФН-α-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кDa. Данные препараты обладают наибольшей противовирусной активностью среди всех рекомбинантных ИФН-α.

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время препаратами выбора при лечении гемоконтактных ВГ. Основными показаниями для лечения ими стало наличие активной вирусной репликации, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции — anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии могут считаться: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3 норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные показатели сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [5, 6, 7].

Противопоказаниями к назначению ИФН-терапии являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые и психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Использующиеся сейчас многочисленные схемы лечения различных по этиологии и активности вирусных гепатитов можно подразделить на три вида (терапия интроном А).

Режим высоких доз — 10 000 000 МЕ ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз — 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2 — 3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 — 12 месяцев.

Режим малых доз — 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз [5, 6, 8].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится в соответствии с тестами контроля за лечением хронических вирусных гепатитов: нормализацией уровня трансаминаз, устранением маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологическим изменением ткани печени до и после курса лечения.

На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее распространенным из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), развивающийся в первую или вторую неделю лечения, который может быть ослаблен, как показали клинические наблюдения, инъекциями ИФН-α в вечерние часы. Кроме того, у пациентов отмечаются диспепсические явления, нарушения сна, потеря веса, слабость, лейкопения, тромбоцитопения у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза [15]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены тщательным подбором дозы препарата [1, 5, 6].

Эффективность терапии ИФН-α довольно высока. Примерно у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). Вместе с тем большинство авторов сегодня разделяют мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться с помощью одной только ИФН-терапии [9, 10, 11, 12]. Стала очевидной необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения. Например, в случае возникновения рецидива после первого курса монотерапии ИФН-α предусматриваются комбинации ИФН-α с ламивудином при HBV-инфекции [5] и ИФН-α с рибавирином при HCV-инфекции с положительным эффектом у значительной части больных [11]. Изложенные на 36-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению болезней печени в Праге в апреле 2001 года результаты исследования клинической эффективности применения конъюгированного рекомбинантного ИФН-α — пегинтрона в сочетании с рибавирином свидетельствуют о еще более высокой противовирусной активности комбинированной терапии HCV-инфекции. Частота доказанного ответа у пациентов с не-1b-генотипом HCV превышает 55%. Еще более обнадеживающими кажутся результаты, полученные при использовании конъюгированного рекомбинантного ИФН-α — пегасиса: даже монотерапия этим новым препаратом, согласно предварительным данным, по своей эффективности превосходит комбинированное применение пегинтрона и рибавирина [12].

Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (зеффикс) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV РНК в HBV ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность [1, 14]. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита В (наличие НВеАg и HBV ДНК), при наличии мутантного штамма HBV в pre-core-зоне, при повышении уровня активности АЛТ в 3 и более раза и изменении гистологической картины в печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV [5, 14].

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100 — 300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe Ag и появление anti-HВe, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз [14].

Побочные эффекты при лечении ламивудином (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1 — 5% больных [14].

Терапия ламивудином, по данным литературы [16], позволяет уже через 1 — 3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений. Однако после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии у большинства больных уровень HBV ДНК в сыворотке крови вновь повышается, хотя и не достигает первоначальных значений. Кроме того, при длительной терапии ламивудином у больных развивается резистентный к ламивудину штамм HBV с мутациями в YMDD-зоне [16], вероятность появления которого после годичной терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения — 49% [14]. С целью повышения эффективности специфической терапии HBV-инфекции многими клиниками мира проводится сочетание ИФН-терапии с ламивудином.

Фамцикловир, также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, однако несколько уступает последнему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1 — 6 месяцев. После курса монотерапии фамцикловиром только у 19% больных уровень HBV ДНК не возрастает вновь до исходных значений [5].

Рибавирин — это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата 1000–1200 мг/сутки в два приема в течение 12–24–48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. Среди его побочных эффектов головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Кроме того, даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому применение рибавирина в комбинированной терапии с ИФН-α значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, «не ответивших» на монотерапию интерферонами, и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [9,10]. Сочетание ИФН-α с рибавирином является официально лицензированной Минздравом России схемой лечения хронического гепатита С [12]. Препарат пегасис пока не рекомендован Минздравом для этих целей. ИФН назначается в дозе 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 24 недель, рибавирин — в дозе 1000–1200 мг/сутки в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезает HCV РНК, снижается активность АЛТ и уменьшается воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени [1]. Следует отметить, что появился отечественный производитель рибавирина — компания «Верофарм». Выпускаемый ею препарат веро-рибавирин сопоставим по качеству с европейскими аналогами, но значительно ниже по цене.

Индукторы интерферонов

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов.

Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН.

• Индукторы интерферонов не обладают антигенностью.
• Естественный, но стимулированный синтез эндогеннного интерферона не вызывает гиперинтерферонэмии, которая нередко возникает при использовании рекомбинантных ИФН, что в свою очередь приводит к побочным эффектам.
• Однократное введение индукторов интерферонов обеспечивает длительную циркуляцию интерферонов на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных интерферонов требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН.
• Рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека.
• Некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают уникальной способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что предпочтительнее, чем поликлональная стимуляция иммуноцитов рекомбинантными ИФН.
• Широко применяемые рекомбинантные ИФН являются препаратами α-интерферона, что существенно ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза.

В настоящий момент проходят период клинических испытаний и уже применяются в практическом здравоохранении более десяти индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. Часть из них используются для профилактики и лечения вирусных гепатитов.

Амиксин — известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов первого и второго типа в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. У него отсутствуют мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный и другие токсические эффекты. Препарат не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50 — 100 ЕД/мл в сыворотке крови).

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Сочетание в одном препарате этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических свойств, а также его полная совместимость с антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций позволяют применять амиксин для лечения таких заболеваний, как острые и хронические вирусные гепатиты, грипп, другие ОРВИ, герпес, рассеянный склероз, клещевой энцефалит, СПИД и др.

Исследования, проводившиеся в клинике инфекционных болезней РМАПО (Москва) и в клинике детских болезней ВМА по изучению эффективности амиксина при вирусных гепатитах, показали, что при остром течении вирусных гепатитов амиксин сокращает «вирусную нагрузку», способствует элиминации вирусов в первые 2 — 3 недели лечения, ускоряет процессы нормализации клинико-биохимических показателей. При лечении хронических гепатитов, особенно вызываемых HCV, или микст-инфекции, в случае удовлетворительного ближайшего эффекта требуется дальнейшее курсовое применение амиксина в течение года [13].

Лечение амиксином острых и хронических форм вирусных гепатитов В, С, В + С проводится на фоне общепринятой базисной терапии под контролем маркеров вирусной инфекции в крови: HBeAg и ДНК HBV при HBV-инфекции, РНК HCV при HCV-инфекции, а также HBsAg и показателей уровня билирубина, АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы.

Для лечения острой формы вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125, затем через каждые 48 ч по 0,125 (10 — 12 таблеток на курс).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С назначается от 4 до 6 курсов по 10 — 12 таблеток (общее количество — от 40 — 48 до 60 — 72 таблеток).

Неовир — низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5%-ного раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Проводится системное (в/в, в/м) введение препарата.

У 3 — 4% больных на фоне лечения неовиром наблюдается подъем температуры до субфебрильных цифр, сопровождающийся артралгиями. В этих случаях рекомендуется комбинированная терапия неовиром и НПВС [13].

Циклоферон — метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает 60 — 80 ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, препарат хорошо сочетается с традиционными средствами терапии.

Выпускается циклоферон в виде 12,5%-ного стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл, а также лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах по 0,25 г активного вещества. В упаковке содержится 5 ампул или флаконов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл — 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл — 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С — лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл — 500 мг в/в). Положительный эффект от лечения наблюдается при гепатите А в 98% случаев, остром гепатите В — 75%, хроническом гепатите В — в 60%, хроническом гепатите С — в 25% случаев.

Полудан (полиаденур) — синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепатите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию ИФН-α.

Полигуацил — индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел — препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсиптола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин — препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

• Цитокины-интерлейкины.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2 — 5 раз в неделю на 4 — 6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных.

Глицирризин оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного g-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV.

Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия [1]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не-1b-генотипом вируса составляет 60 — 70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [12].

Тимозин-α — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о которых нельзя не упомянуть. Помимо недавно вышедших на рынок конъюгированных рекомбинантных ИФН-γ пролонгированного действия, которые сейчас всесторонне изучаются практической медициной, интересным представляется применение в будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. Клинические испытания проходит схема генной терапии хронического гепатита В с использованием противосмысловых олигонуклеотидов и рибозимов. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата heptozyme, проходящего сейчас вторую фазу клинических испытаний [11, 12].

Литература

1. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 6. С. 3 — 16.
2. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 — 30.
3. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 — 6.
4. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням «Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков». М., 1999.
5. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 57 — 60.
6. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 61 — 67.
7. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 3. С. 32 — 36.
8. Вирусный гепатит В: клиника, диагностика, лечение. Информационный бюллетень Шеринг Плау в РФ. 1998. Июнь. С. 14.
9. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 40 — 44.
10. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. С. 24 — 30.
11. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2 — 6.
12. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 7 — 11.
13. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 7 — 12.
14. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 13 — 19.
15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. 1996. November. Volum 101. P. 482 — 487.
16. Leung N. Liver disease — significant improvement with lamivudine // Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 — 385.

В. В. Недогода, доктор медицинских наук
В. В. Скворцов, кандидат медицинских наук
З. С. Скворцова, кандидат медицинских наук
Р. Г. Мязин, кандидат медицинских наук
ВМА, Волгоград

Обоснование длительности терапии и дозы препаратов

Инфицированные вирусом с генотипом 1 и с высоким уровнем HCV-РНК (>2х10 6 копий/мл) лучше реагировали на 48-недельный курс комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, чем на 24-недельный.

Международный консенсус Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL, 1999 г.)

Эффективность терапии рибавирином

В настоящее время комбинированная терапия пигелированным интерфероном α + рибавирином признана новым «золотым» стандартом в лечении гепатита С.

Индукторы интерферона, применяющиеся при лечении вирусных гепатитов

Химическая природа	Препарат
А. Синтетические соединения
Низкомолекулярные (ароматические) углеводы:
Флуореноны	Амиксин
Акриданоны	Циклоферон, неовир
Полимеры (двуспиральные РНК):
Поли(А) поли(У)	Полудан
Поли(Г) поли(Ц)	Полигуацил
Б. Природные соединения
Низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола)	Кагоцел, рогасин

Хронический гепатит с лечение рибавирин

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

• Издательство «Медиа Сфера»

• (бесплатный номер по вопросам подписки)
  пн-пт с 10 до 18

• Издательство «Медиа Сфера»
  а/я 54, Москва, Россия, 127238
• info@mediasphera.ru

• вКонтакте
• Telegram

• Издательство
• «Медиа Сфера»

Результаты поиска: 0

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ

Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином

Подробнее об авторах
Скачать PDF
Связаться с автором
Оглавление

Громова Н.И. Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином. Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2):3‑8.
Gromova NI. The comparative efficacy of antiviral therapy in the patients presenting with chronic hepatitis C using pegylated interferon alpha-2a and alpha-2b in combination with ribavirin. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2012;(2):3‑8. (In Russ.)

Читать метаданные

Исследована сравнительная эффективность лечения 207 больных хроническим гепатитом С (ХГС) пегилированными интерферонами и рибавирином. Пациенты 1-й группы (n=109) получали пегасис (ПЕГ ИФН альфа-2а) подкожно и рибавирин, пациенты 2-й группы (n=98) — пегинтрон (ПЕГ ИФН альфа-2b) подкожно и рибавирин. Эффективность противовирусной терапии без учета генотипа HCV была достоверно выше при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а по сравнению с ПЕГ ИФН альфа-2b. У больных с 1-м генотипом HCV достоверных различий эффективности лечения ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b не получено. При лечении больных ХГС с 2-м и 3-м генотипом эффективность лечения ПЕГ ИФН альфа-2b была достоверно выше, чем при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а. У больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения отмечалось более выраженное угнетение психоэмоционального состояния и более значимая цитопения. У пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления. Все побочные эффекты лечения подвергались обратному развитию в течение 1-2 мес после его завершения независимо от длительности курса ПВТ.

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ

Препаратами «первой линии» комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) для лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС) остаются стандартные и пегилированные интерфероны и рибавирин. В настоящее время используются два пегилированных интерферона пролонгированного действия — ПЕГ ИФН aльфа-2a — пегасис («Roche», Швейцария) и ПЕГ ИФН aльфа-2b — пегинтрон («MSD», США) [1, 2]. Средняя молекулярная масса этих соединений различна — 40 и 30 кДа соответственно; в связи с этим есть отличия в фармакокинетике препаратов. Дозирование препаратов интерферона и рибавирина также имеет свои особенности — доза пегасиса не зависит от массы тела пациента, тогда как доза пегинтрона назначается из расчета 1,5 мкг/кг массы тела больного в неделю подкожно. Назначение рибавирина зависит от веса пациента и генотипа возбудителя: при 1-м генотипе HCV доза рибавирина составляет 13-15 мг/кг массы тела в сутки per os, при 2-м и 3-м генотипах — 800 мг в сутки (2 таблетки по 200 мг 2 раза в день). Стандартная длительность курса комбинированной ПВТ составляет 48 нед при 1-м генотипе возбудителя и 24 нед при 2-м и 3-м генотипах HCV [3, 4].

Крупное многоцентровое исследование сравнительной эффективности лечения больных ХГС с 1-м генотипом HCV интерферонами альфа-2а и альфа-2b, проведенное в США, не выявило достоверных различий между исследуемыми препаратами и схемами их применения [4]. Вместе с тем, в других исследованиях (M. Rumi и соавт. и A. Ascione и соавт.) такие различия были обнаружены [5-8].

Основной задачей ПВТ при ХГС является устойчивая элиминация возбудителя после завершения курса лечения — устойчивый вирусологический ответ (УВО), который регистрируется при отсутствии РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 24 нед и более после окончания лечения при чувствительности метода

— быстрый вирусологический ответ (БВО) — авиремия после 4 нед лечения;

— ранний вирусологический ответ (РВО) — развитие авиремии через 12 нед лечения;

— отсутствие вирусологического ответа — снижение уровня РНК HCV менее чем на 2 log 10 на 12-й неделе лечения.

Анализ темпов развития вирусологического ответа на лечение позволяет принять решение о продолжительности курса ПВТ у каждого больного индивидуально. Так, формирование БВО является предиктором развития устойчивого вирусологического ответа и позволяет в некоторых случаях сократить длительность курса лечения. Развитие вирусологического ответа позднее 12 нед лечения является основанием для увеличения продолжительности курса ПВТ до 72 нед. При отсутствии вирусологического ответа на лечение дальнейшее проведение ПВТ нецелесообразно [9, 10].

Пациенты и методы

С целью оценки эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С были проанализированы результаты лечения 207 пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а — пегасис («Roche», Швейцария) и альфа-2b («MSD», США). Для оценки функционального состояния печени были использованы биохимические тесты: определение уровня билирубина, белков и белковых фракций крови, щелочной фосфатазы, активности аланиновой, аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) кинетическим методом. Определение серологических маркеров вирусных гепатитов осуществляли методом ИФА; исследования крови на РНК HCV, ДНК HBV — методом ПЦР. Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости. С целью оценки стадии фиброза 49 больным исследуемой группы выполнены фиброэластометрия или биопсия печени. Комплексное обследование пациентов применялось до начала лечения, на фоне ПВТ (на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 24-й, 36-й и 48-й неделях лечения), а также через

24 нед и более после окончания лечения.

Критериями исключения из исследования являлись ВИЧ-инфицирование и аутоиммунный гепатит. Для статистической обработки полученных данных применяли программный пакет Statistica 7.0.

Полученные результаты

Под наблюдением находились 207 больных хроническим гепатитом С, получивших курс комбинированной противовирусной терапии препаратами пегилированного интерферона и рибавирина. Исследуемая группа состояла из 132 мужчин и 75 женщин. Средний возраст больных составил 33,98 года (стандартное отклонение 9,14). По данным анамнеза и имевшейся медицинской документации определяли среднюю продолжительность заболевания, которая составила — 8,91 года (стандартное отклонение 5,79). Средняя длительность наблюдения за пациентами — 5,32 года (стандартное отклонение — 3,42).

Анализ этиологических факторов заболевания пациентов в исследуемой группе показал, что 65 (31,40%) больных имели в анамнезе оперативные вмешательства или роды (у женщин). Второй по частоте причиной инфицирования явилось употребление наркотиков, вводимых инъекционным способом у 54 (26,09%) пациентов. Все пациенты когда-либо получали стоматологическую помощь, но 46 (22,22%) человек отрицали какие-либо другие парентеральные вмешательства, кроме лечения зубов. Переливания крови и ее компонентов получали 29 (14,01%) больных, из них 4 пациентам проводился плазмаферез. У 10 (4,83%) больных в анамнезе имели место указания только на татуировку или пирсинг, 3 (1,45%) пациента связывали свое заболевание со случайными половыми контактами (рис. 1).

Клинические проявления заболевания у пациентов в изучаемой группе были выражены скудно. Так, при активном опросе 87 (42,03%) больных не предъявляли каких-либо жалоб, заболевание у них было выявлено случайно. Астенические симптомы (повышенная утомляемость, немотивированная слабость и др.) имели место у 79 (38,16%) пациентов. Жалобы на диспепсические явления (сниженный аппетит, горечь во рту, тяжесть, ощущение дискомфорта в правом подреберье и эпигастральной области) предъявляли 55 (26,57%) больных. Жалобы на боли в животе высказывали 28 (13,53%) человек, преимущественно пациенты с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта — холециститом, панкреатитом, гастродуоденитом. В результате углубленного, в том числе вирусологического, обследования у этих больных был выявлен хронический гепатит С.

Повышение билирубина отмечалось лишь в 1/5 случаев — 44 (21,26%) человека. У 8,2% больных изучаемой группы активность АЛТ была в норме, у 170 (82,13%) человек АЛТ в 2-4 раза превышала норму. Распределение больных в зависимости от активности АЛТ представлено на рис. 2.

При генотипировании HCV у 111 больных ХГС выявлен 1-й генотип возбудителя, у 96 пациентов — 2-й и 3-й генотип HCV. Уровень вирусной нагрузки у большинства больных — 148 (71,5%) человек — был менее 2 млн МЕ/мл, лишь у 59 (28,5%) пациентов вирусная нагрузка превышала это значение.

У 94 (45,41%) пациентов исследуемой группы индекс массы тела был выше нормы. Степень фиброза печени определяли у 49 пациентов исследуемой группы при биопсии печени или методом фиброэластометрии. У большинства пациентов — 34 (69,39%) человека — степень фиброза печени соответствовала 0-1 баллу по METAVIR. Лишь у 7 (14,29%) больных выявлен фиброз 3-4 балла. Распределение больных ХГС в зависимости от степени фиброза печени представлено на рис. 3.

С целью сравнительной оценки эффективности ПВТ ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином наблюдаемые больные хроническим гепатитом С были разделены на две группы. Пациенты 1-й группы (n=109) получали ПЕГ ИФН альфа-2а по 180 мкг 1 раз в нед подкожно, пациенты 2-й группы (n=98) получали ПЕГ ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг массы тела подкожно. В обеих группах интерферонотерапия сочеталась с приемом рибавирина в таблетках в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки. Длительность курса лечения зависела от генотипа вируса гепатита С и продолжалась 48 нед у пациентов с 1-м генотипом HCV и 24 нед у пациентов с 2-м и 3-м генотипом возбудителя. На фоне лечения проводился тщательный мониторинг эффективности и безопасности ПВТ — контрольное обследование пациентов выполнялось на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 24-й, 36-й и 48-й неделях лечения. После окончания лечения наблюдение за больными осуществлялось в течение 24 нед и более, в среднем — 2,36 года (стандартное отклонение — 1,77).

Оценка эффективности лечения проводилась на основании формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО), который подтверждался нормализацией уровня аминотрансфераз и отсутствием РНК HCV в сыворотке пациента в течение 24 нед и более после окончания лечения.

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и числу пациентов с 1-м генотипом РНК HCV и уровню активности процесса в печени (табл. 1).

Эффективность ПВТ без учета генотипа возбудителя в группах больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b, составила 77,98 и 74,49% соответственно. Для определения достоверности различий полученных данных были применены непараметрические методы сравнения независимых выборок: Вальда-Вольфовица (W-W), Колмогорова-Смирнова (K-S) и Манна-Уитни (M-W). Достоверные различия эффективности лечения в сравниваемых группах получены статистическим методом W-W (p<0,001). Показатели эффективности ПВТ больных ХГС представлены в табл. 2.

Эффективность ПВТ у больных с 1-м генотипом HCV была закономерно ниже и составляла 66,07% в группе больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 60% в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Однако статистической достоверности различий эффективности лечения у пациентов с 1-м генотипом HCV не получено ни одним из трех использованных непараметрических методов сравнения (p>0,5) (табл. 3).

Эффективность ПВТ в группе больных с 2-м и 3-м генотипом HCV была значительно выше и составила 90,57% у больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 93,02% у больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Различия в эффективности лечения в сравниваемых группах оказались статистически достоверны (методом W-W p<0,0001) (табл. 4).

Поскольку в целом ряде исследований показано важное прогностическое значение сроков достижения вирусологического ответа, пациенты исследуемой группы были разделены на три подгруппы в зависимости от сроков исчезновения вируса на фоне ПВТ. Эффективность ПВТ у больных, достигших вирусологического ответа через 4 нед лечения, составила 89,51%. Тогда как в группе больных, у которых вирусологический ответ развился в период от 4-й до 12-й недели лечения, эффективность ПВТ была ниже — 63,64%. У пациентов с вирусологическим ответом, наступившим более чем через 12 нед комбинированной противовирусной терапии, эффективность лечения была существенно ниже — 10% (рис. 4).

Сроки достижения вирусологического ответа достоверно влияли на частоту рецидивов заболевания после окончания ПВТ и число случаев отсутствия ответа на лечение с обратной коррелятивной связью, что продемонстрировано на рис. 5 и 6.

Выбор лечебной тактики основывается на соотношении эффективности и безопасности используемого лекарственного препарата [10]. В связи с этим было проведено исследование частоты и выраженности побочных эффектов лечения ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином у больных ХГС. На фоне ПВТ имели место характерные для применяемых препаратов побочные эффекты:

— гриппоподобный синдром, максимально выраженный в начале лечения и угасавший, как правило, через 3-4 нед ПВТ;

— поражение кожи и ее придатков (сухость и шелушение кожных покровов, ломкость и выпадение волос);

— изменения со стороны центральной нервной системы (эмоциональная лабильность, раздражительность, сниженное настроение, инверсия сна);

— диспепсические явления, снижение массы тела;

Однако все побочные эффекты лечения подвергались обратному развитию в течение 1-2 мес после его завершения независимо от длительности курса ПВТ. Частота развития побочных реакций на фоне лечения в исследуемых группах представлена в табл. 5 и 6.

Таким образом, в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения был более выражен цитопенический синдром и выше частота развития депрессии, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления. Использованные статистические методы исследования подтверждают достоверность полученных различий.

Выводы

1. Эффективность противовирусной терапии больных ХГС без учета генотипа HCV была достоверно выше при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а по сравнению с ПЕГ ИФН альфа-2b.

2. Достоверных различий эффективности ПВТ больных ХГС с 1-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b не получено.

3. При лечении больных ХГС с 2-м и 3-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2b эффективность лечения была достоверно выше, чем при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а.

4. У больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения отмечалось более выраженное угнетение психоэмоционального состояния и более значимый цитопенический синдром, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления.

Источник https://www.lvrach.ru/2002/11/4529807

Источник https://www.mediasphera.ru/issues/dokazatelnaya-gastroenterologiya/2012/2/032305-2260201221

Источник